胰腺癌（PDAC）是癌症相关死亡的第三大原因，被称为“癌王”。其核心治疗困境在于：肿瘤微环境（TME）呈现极强的免疫抑制性，导致免疫检查点阻断（ICB）治疗效果甚微。此前研究已知，肿瘤细胞的“有氧糖酵解”（Warburg效应）是其代谢特征，但糖酵解如何通过表观遗传修饰调控免疫逃逸，一直是领域内未破解的关键问题。今天咱们分享的是南昌大学张呈生团队发表在Nature Communications（IF=15.7）的最新研究，该研究揭示了有氧糖酵解产生的乳酸经PCAF催化形成组蛋白H3K18乳酰化（H3K18la），进而转录上调CXCL1表达，最终招募中性粒细胞浸润肿瘤微环境并诱导免疫抑制的核心分子机制；研究首次证实PCAF是催化H3K18la的乳酰基转移酶，且PCAF抑制剂溴孢素与抗PD-1抗体的联合治疗在胰腺癌皮下和原位肿瘤模型中展现出显著的协同抗肿瘤效果，明确了Lactate-PCAF-H3K18la-CXCL1信号轴是胰腺癌免疫逃逸的关键通路，为胰腺癌的临床治疗提供了全新的靶点和组合治疗策略。
该研究在机制上做的比较深入，但是离不开生信的辅助：靠生信分析（干实验）提出科学假设、筛选关键分子与通路，再通过细胞/动物/分子实验（湿实验）验证假设、解析机制，最终形成了假设-验证-再验证的闭环，关键的生信分析有ssGSEA评分、QUANTISEQ算法分析免疫细胞浸润、差异基因筛选、表观遗传靶点预测、分子对接分析等，其实生信的占比放在文章中看不是很高但每一步都很关键。当然生信占比高低不是发子刊的关键，关键还是在创新性上。如果您需要冲击高分，想设计创新性高的方案或者对生信分析有更个性化的需求都可来找船长咨询，专业团队定能让你满意而归~
1）利用TCGA/CPTAC公共数据库，通过ssGSEA和QUANTISEQ算法，分析糖酵解水平与免疫细胞浸润、患者预后的关联，筛选核心趋化因子CXCL1；
2）通过细胞实验（糖酵解抑制/激活）和动物模型（皮下/原位瘤），验证糖酵解对中性粒细胞、CD8+T细胞浸润及肿瘤进展的调控作用；
3）借助Westernblot、CUT&Tag、ChIP-qPCR等技术，明确糖酵解衍生乳酸对H3K18la修饰的增强作用及对CXCL1的转录激活；
4）通过抑制剂筛选、分子对接、体外乳酰化实验等，鉴定PCAF为H3K18la的乳酰基转移酶，验证其对CXCL1表达和中性粒细胞招募的调控；
5）在胰腺癌动物模型中，验证PCAF抑制剂与抗PD-1抗体联合治疗的协同antitumor效果，明确Lactate-PCAF-H3K18la-CXCL1通路的核心作用。
1.糖酵解介导中性粒细胞募集并促进胰腺癌进展
通过数据库分析、糖酵解抑制剂（2DG）处理、LDH敲低及动物模型实验，发现高糖酵解与胰腺癌患者中性粒细胞浸润正相关、CD8+T细胞浸润负相关，抑制糖酵解可减少肿瘤负荷和中性粒细胞浸润，增加CD8+T细胞浸润。
2.糖酵解通过上调CXCL1表达增强中性粒细胞浸润
经RNA-seq筛选、细胞和动物实验及迁移实验，确定CXCL1是糖酵解调控的关键趋化因子，抑制糖酵解会降低CXCL1表达，补充重组CXCL1可恢复中性粒细胞招募，阻断CXCR1/2能抑制该过程。
3.糖酵解来源乳酸增强H3K18la修饰并促进CXCL1表达
借助Westernblot、CUT&Tag、ChIP-qPCR等实验，发现胰腺癌中H3K18la水平升高，乳酸可调控其修饰，H3K18la直接结合CXCL1启动子区域，促进其转录激活。
4.PCAF作为H3K18la的乳酰基转移酶
通过抑制剂筛选、分子对接、Co-IP及体外乳酰化实验，证实PCAF可催化组蛋白H3K18la修饰，抑制或敲低PCAF会降低H3K18la和CXCL1水平，减少中性粒细胞浸润。
5.PCAF抑制剂联合抗PD-1抗体的协同抗肿瘤效果
在胰腺癌皮下和原位肿瘤模型中，PCAF抑制剂（溴孢素）与抗PD-1抗体联合治疗，显著降低肿瘤负荷，调节免疫细胞浸润，降低H3K18la和CXCL1水平，延长小鼠生存期。
这篇NC研究的核心逻辑是用代谢-表观-免疫的交叉思维，打通了糖酵解产物乳酸→PCAF催化H3K18la修饰→CXCL1转录激活→中性粒细胞浸润→免疫逃逸的完整通路，既破解了胰腺癌ICB治疗耐药的关键谜题，更提供了靶点-机制-疗法的全链条解决方案，创新性与实用性拉满。对于大多数课题组来说，已知的热门通路大多研究的比较透彻，没有两把刷子很难挖出新东西，不妨找“交叉”，像该团队那样聚焦代谢产物如何通过表观修饰调控免疫的交叉性比较强的问题更有创新性，其实还是用的“联系”的思维。如果对实验非常自信且不缺时间可以像这篇文章靠生信完成关键的前置研究，大头放在实验上。如果想提升生信占比也是可以的，NC也不乏纯生信文章！如需方案设计或个性化分析都随时欢迎滴滴船长，新的一年祝您芝麻开花节节高！
冰冻三尺，非一日之寒。
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