IF10.6!南昌大学“AI模拟敲除”攻克肾癌免疫逃逸,成果拿下一区TOP刊!

标题：在透明细胞肾细胞癌中，TRIM28通过PARP1 SUMOylation和NAD+缺失驱动免疫逃避

发表期刊：Journal For Immunotherapy of Cancer

发表时间：2025年10月23日

影响因子：10.6/Q1

图1.通过计算机模拟基因扰动分析发现，TRIM28 是透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中一个潜在的治疗靶点

Geneformer模拟敲除显示TRIM28缺失使ccRCC恶性细胞向正常上皮状态偏移。临床队列证实TRIM28在肿瘤中高表达，与高分期、转移及不良预后正相关，提示其作为潜在治疗靶点。

图2.TRIM28 调控透明细胞肾细胞癌中 CD8+T 细胞介导的抗肿瘤免疫

高TRIM28表达与CD8+ T细胞浸润减少及免疫评分降低相关。TRIM28敲低增强CD8+ T细胞杀伤和IFN-γ分泌，且在免疫健全小鼠中抑制肿瘤生长，证明TRIM28通过抑制T细胞功能促进免疫逃逸。

图3.TRIM28 与 PARP1 直接发生相互作用

Co-IP和GST pull-down证实TRIM28与PARP1直接结合，定位于细胞核。截短突变体显示TRIM28的RING结构域与PARP1催化结构域相互作用，为后续功能研究奠定基础。

图4.TRIM28 促进透明细胞肾细胞癌中 PARP1 的 SUMO2 依赖性类泛素化修饰

TRIM28作为E3 SUMO连接酶特异性催化PARP1的SUMO2修饰，主要位点为K203/K486。TRIM28失活突变或位点突变均消除SUMOylation，证实其关键调控作用。

图5.TRIM28 的类泛素化修饰通过抑制 RNF114 介导的 K63 位泛素化修饰来调控 PARP1 的蛋白稳定性

TRIM28介导的SUMOylation通过抑制RNF114催化的K63泛素化稳定PARP1，延长其半衰期。TRIM28敲低加速PARP1降解，而过表达野生型TRIM28则相反。

图6.TRIM28 与 PARP1 在肾透明细胞癌中通过 NF-κB 信号通路协同调控 PD-L1 的表达

TRIM28与PARP1协同通过NF-κB p65促进PD-L1转录。TRIM28敲低减少p65与PD-L1启动子结合，降低PD-L1表达；NF-κB抑制剂bortezomib抑制肿瘤生长并减少PD-1+CD8+ T细胞。

图7.TRIM28 通过调控烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）代谢，促进程序性死亡配体 1（PD-L1）表达并介导肿瘤免疫逃逸

TRIM28过表达降低NAD+水平，通过SIRT1-p65轴上调PD-L1，同时与CD8+ T细胞竞争NAD+，抑制其糖酵解和呼吸功能。NMN补充可逆转这些效应，恢复T细胞杀伤活性。

图8.基于结构的筛选发现艾曲波帕是一种功能性 TRIM28 抑制剂，可增强抗肿瘤免疫

虚拟筛选鉴定Eltrombopag为TRIM28抑制剂，能减少PARP1 SUMOylation。在BALB/c小鼠中，Eltrombopag抑制肿瘤生长、增加CD8+ T细胞浸润及效应分子。联合抗PD-1在人源化PDX模型中更显著延长生存。