IF 10.8!纯生信! 南昌一附院首创 csMR 整合分析,单细胞 + GWAS 解锁 IBD - 神经疾病跨界关联机制

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炎症性肠病（IBD）与精神分裂症、多发性硬化症等神经精神疾病的关联早已被临床观察证实，但二者背后的核心分子机制始终是未解之谜。25年11月，南昌大学第一附属医院团队在《eBioMedicine》发表重磅研究，创新性运用细胞分层孟德尔随机化（csMR） 技术，结合单细胞表达数量性状位点（eQTL）和脑影像表型（IDPs）数据，首次从脑内细胞特异性视角，揭开了 IBD 与神经精神疾病相互作用的遗传调控网络。

中文标题：通过细胞分层孟德尔随机化识别与炎症性肠病与神经精神疾病相互作用相关的特定脑细胞类型

发表期刊：EBioMedicine

发表时间：2025年11月

影响因子：10.8/Q1

研究背景

炎症性肠病（IBD）被认为与神经精神疾病有关，但其潜在机制仍不甚明了。

研究方法

1. 核心技术：细胞分层孟德尔随机化（csMR）

整合 IBD 全基因组关联研究（GWAS）数据与脑单细胞 eQTL 数据，筛选细胞类型特异性遗传变异作为工具变量，精准推断特定脑细胞类型在疾病关联中的因果作用，避免传统孟德尔随机化（MR）因细胞异质性导致的信号稀释。

2. 数据基础：多维度公共数据集整合

• IBD 相关 GWAS：含克罗恩病（CD，5956 例）、溃疡性结肠炎（UC，6968 例）及总体 IBD（12882 例）的欧洲人群数据
• 脑单细胞 eQTL：覆盖前额叶和颞叶皮层 8 种细胞类型（少突胶质细胞、星形胶质细胞等）的 192 例尸检样本
• 神经精神疾病 GWAS：涵盖精神分裂症、多发性硬化症等 14 种疾病的欧洲人群数据
• 脑影像表型（IDPs）：来自 UK Biobank 39691 名参与者的 477 项指标（皮层体积、白质弥散度等）

3. 验证体系：多重分析交叉印证

通过 SuSiE 共定位分析筛选共享因果变异，双样本 MR 验证因果关联，中介分析明确脑结构表型的介导作用，全方位确保结果可靠性。

1. IBD 相关 SNP 在兴奋性神经元中共定位数量最多，其次是寡突胶质细胞，细胞类型特异性 SNP 和基因在兴奋性神经元、星形胶质细胞、寡突前体细胞中尤为突出，RNFT1 仅在寡突胶质细胞中显示强共定位；
2. UC 相关 SNP 同样以兴奋性神经元共定位数量最多，细胞类型特异性 SNP 在星形胶质细胞、小胶质细胞中达 100%，90% 的共定位 SNP 仅作用于单一细胞类型；
3. CD 相关 SNP 在兴奋性神经元中数量领先，细胞类型特异性 SNP 在小胶质细胞、兴奋性神经元、寡突胶质细胞中占比高，64.86% 的共定位 SNP 具有单一细胞特异性。

后续通过细胞分层 MR（csMR）分析（经共定位 SNP 筛选、LD 剪枝及异常值去除），结合多效性和敏感性评估，发现显著的细胞特异性潜在因果关联：

1. IBD：寡突胶质细胞分层变异与多发性硬化症、精神分裂症风险升高相关，星形胶质细胞分层变异与强迫症风险升高相关；
2. UC：星形胶质细胞分层变异与强迫症、精神分裂症风险升高及腕管综合征（CTS）风险降低相关，兴奋性神经元分层变异与自闭症谱系障碍风险升高相关；
3. CD：寡突胶质细胞、抑制性神经元分层变异均与多发性硬化症风险升高相关，寡突胶质细胞分层变异还与未破裂脑动脉瘤、精神分裂症风险升高相关，兴奋性神经元分层变异与 CTS 风险升高相关。

样本量验证显示，多数显著关联的分析样本量充足，仅 OCD 相关分析样本量不足，但工具变量强度高，部分弥补了检验力不足的问题，证实 IBD、UC、CD 可通过特定脑细胞类型影响神经精神疾病。

通过MR与介导分析，发现两条IBD（含UC、CD）经脑部IDP关联神经精神疾病的细胞分层潜在因果通路： 

UC经少突胶质细胞分层调控，导致左侧毯状束扩散MRI平均扩散率（MD）改变，该IDP变化介导了31.4%的UC对精神分裂症的潜在因果效应，反向MR分析未发现反向因果证据； 

CD经少突胶质细胞分层调控，引发aparc-Desikan右半球下颞区结构改变，该IDP变化介导了37.5%的CD对脑动脉瘤（CA）的潜在因果效应，反向MR分析亦无反向因果证据。

研究发现有望促进对肠脑轴调节疾病分子机制的理解，并开发针对炎症性肠病（IBD）和神经精神疾病的新型治疗策略。