期刊：《Journal of Advanced Research》（IF：13）
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.jare.2026.02.035
背景
宫腔粘连（IUA）以子宫内膜纤维化为核心特征，会造成子宫腔部分或完全闭塞，引发闭经、复发性流产、不孕等严重生殖并发症，且随着宫腔操作和人工流产的增多，其发病率显著上升，严重威胁女性生殖健康；目前临床以宫腔镜粘连切除术为主要治疗手段，却存在术后复发率高的问题，雌激素方案、宫内节育器等其他疗法也存在不良反应、妊娠结局不佳等局限，亟需开发更有效的个性化治疗方案。IUA 的发病机制涉及持续炎症、异常雌激素信号、子宫内膜干细胞活性失调及纤维化重塑等，其中子宫内膜炎症与纤维化重塑是核心环节，且阴道微生态失衡会进一步加剧该病理过程，卷曲乳杆菌作为健康阴道菌群的优势菌，已被证实能通过维持宫腔免疫稳态、抑制促炎细胞因子释放改善 IUA 相关的炎症和纤维化，但其发挥作用的具体分子机制尚未明确。此外，细胞外囊泡（EVs）作为益生菌的关键功能介质，是细胞间通讯的重要载体，在组织修复、免疫调节等过程中展现出重要生物医学潜力，乳杆菌属来源 EVs 也被发现具有抗炎、抗氧化等作用，然而阴道益生菌卷曲乳杆菌来源的 EVs 在子宫内膜修复、IUA 改善中的治疗作用及潜在分子机制，目前仍缺乏深入的研究和阐释，这也成为本研究开展的重要背景和切入点。
通讯作者：刘朝霞、陈廷涛
主要单位：南昌大学
引 言
宫腔粘连（IUA）以子宫内膜纤维化为特征，易引发不孕等生殖并发症，现有治疗复发率高、效果有限，其发病与内膜炎症纤维化、阴道微生态失衡密切相关，卷曲乳杆菌虽能改善 IUA 相关病理变化，但作用机制未明。细胞外囊泡（EVs）作为益生菌的关键功能介质，在组织修复、免疫调节中作用显著，乳杆菌属 EVs 也展现出抗炎等潜力，然而阴道益生菌卷曲乳杆菌来源的 EVs 在子宫内膜修复、IUA 改善中的作用及分子机制尚未被深入探究。本研究通过细胞与动物模型结合多技术手段，探究卷曲乳杆菌 NCU-28 来源 EVs 对 IUA 的作用及机制，旨在为开发 IUA 新型治疗策略提供理论与实验基础。
（1）卷曲乳杆菌 NCU-28 上清抑制 LPS 诱导的子宫内膜细胞炎症与纤维化
本研究发现，以 200 ng/mL LPS 构建子宫内膜基质细胞炎症模型，分别用卷曲乳杆菌活菌、热灭活菌、无细胞上清处理后，与模型组相比，活菌组和上清组细胞活力显著提升、凋亡率明显降低；纤维化标志物 α-SMA、TGF-β1 及炎症相关磷酸化蛋白 p-p65 的表达均显著下调；细胞培养上清中促炎细胞因子 IL-6、IL-1β 水平也大幅降低，证实卷曲乳杆菌 NCU-28 无细胞上清可有效抑制 LPS 诱导的细胞炎症反应和纤维化进程。
（2）卷曲乳杆菌来源 EVs 改善 IUA 小鼠宫腔炎症与子宫内膜纤维化
构建机械性损伤 IUA 小鼠模型并给予卷曲乳杆菌或其 EVs 干预后，与模型组相比，EVs 处理组小鼠子宫内膜厚度显著增加、腺体数量明显回升，Masson 染色显示胶原沉积减少、纤维化程度减轻；子宫内膜组织中 α-SMA、TGF-β1、p-p65 蛋白表达显著下调；小鼠血清中 LPS、IL-6、IL-1β 水平也显著降低，证实卷曲乳杆菌 EVs 可在体内有效缓解 IUA 小鼠的宫腔炎症和子宫内膜纤维化。
（3）卷曲乳杆菌来源 EVs 调控 IUA 模型小鼠阴道菌群结构
16S rRNA 高通量测序显示，与假手术组相⽐，IUA 模型组小鼠阴道菌群 α 多样性（Chao1、Observed_species 指数）显著升高，而卷曲乳杆菌 EVs 处理后 α 多样性显著降低；属水平上，EVs 处理组乳杆菌相对丰度显著升高，致病菌链球菌丰度呈下降趋势；随机森林分析证实乳杆菌是 EVs 调控菌群的核心特征菌，表明 EVs 可促进 IUA 小鼠阴道益生菌富集、抑制致病菌定殖，恢复阴道微生态稳态。
（4）卷曲乳杆菌来源 EVs 缓解 LPS 诱导的子宫内膜基质细胞炎症与纤维化
在 LPS 诱导的子宫内膜基质细胞炎症模型中，与模型组相⽐，卷曲乳杆菌 EVs 处理后细胞活力显著提高、凋亡率显著降低；纤维化标志物 α-SMA、TGF-β1 及炎症蛋白 p-p65 的表达均显著下调；细胞培养上清中 IL-6、IL-1β 水平也明显降低，直接证实卷曲乳杆菌 EVs 在体外具有显著的抗炎和抗纤维化作用。
（5）卷曲乳杆菌来源 EVs 通过激活 Nrf2/GPX4 通路缓解子宫内膜细胞炎症与纤维化
通路筛选发现卷曲乳杆菌 EVs 可特异性激活 Nrf2/GPX4 通路，显著上调 Nrf2、GPX4 及下游铁死亡相关基因 HO-1、SLC7A11 等的 mRNA 和蛋白表达；TEM 显示 EVs 可改善 LPS 诱导的子宫内膜细胞铁死亡特征性线粒体形态异常，同时显著降低细胞内 ROS 水平；Nrf2 敲低后，EVs 对 GPX4 的上调作用消失，且其抗炎抗纤维化效应被完全逆转，证实 Nrf2/GPX4 通路是 EVs 发挥作用的核心通路。
（6）铁死亡激动剂 Erastin 逆转卷曲乳杆菌 EVs 对子宫内膜细胞的保护作用
在 EVs 处理的子宫内膜炎症细胞模型中加入 Erastin 后，与单独 EVs 处理组相比，细胞活力显著下降、凋亡率明显升高；α-SMA、TGF-β1、p-p65 蛋白及 IL-6、IL-1β 细胞因子水平均显著回升；Nrf2/GPX4 通路及铁死亡相关基因、蛋白表达被显著抑制；JC-1 染色显示线粒体膜电位异常，FeRhoNox-1 染色证实胞内游离 Fe²+ 大量积累，证实 Erastin 可通过抑制 Nrf2/GPX4 通路、激活铁死亡，逆转 EVs 对子宫内膜细胞的抗炎抗纤维化保护作用。
（7）Erastin 抵消卷曲乳杆菌 EVs 对 IUA 小鼠的子宫内膜治疗效果
在 IUA 小鼠模型中，EVs 与 Erastin 联合处理组相比单独 EVs 处理组，子宫内膜厚度显著降低、腺体数量明显减少，Masson 染色显示胶原沉积增加、纤维化程度加重；子宫内膜组织中 α-SMA、TGF-β1、p-p65 蛋白表达显著上调；小鼠血清中 LPS、IL-6、IL-1β 水平也显著升高，在体内层面证实 Erastin 可逆转 EVs 对 IUA 小鼠的治疗作用。
（8）Erastin 通过抑制 Nrf2/GPX4 通路加剧 IUA 小鼠氧化应激与纤维化
IUA 小鼠中 EVs 与 Erastin 联合处理组，相比单独 EVs 处理组，子宫组织中氧化应激标志物 MDA 水平显著升高，抗氧化酶 SOD、GSH、GSH-Px、CAT 活性显著降低；子宫组织 ROS 大量积累，Nrf2 免疫荧光荧光强度显著减弱；Nrf2/GPX4 通路及下游铁死亡相关蛋白 FTH1、HO-1 等表达均显著下调，证实 Erastin 通过抑制 Nrf2/GPX4 通路、加重氧化应激，逆转 EVs 对 IUA 小鼠的抗炎抗纤维化作用。
该研究讨论围绕卷曲乳杆菌 NCU-28 来源的细胞外囊泡（EVs）对宫腔粘连（IUA）的治疗作用及机制展开，明确 EVs 是该菌株发挥抗炎抗纤维化效应的核心活性成分，其培养上清液可通过抑制 NF-κB 通路减少促炎因子释放和纤维化标志物表达，而 EVs 经分离纯化后，在体内外均能有效改善子宫内膜形态、抑制炎症与纤维化进展，同时可调节阴道菌群稳态、增加有益菌乳酸杆菌丰度；机制上，EVs 通过特异性激活 Nrf2/GPX4 信号通路，抑制氧化应激诱导的铁死亡，该结论经铁死亡激动剂 erastin 在细胞和动物模型中反向验证得到证实，且排除了铁螯合作为主要作用途径，在无菌炎症模型中也验证了该机制的相关性；此外，讨论也指出研究局限，即结论基于动物模型、EVs 具体活性成分未明确、未评估对生殖功能的直接影响，而该研究首次阐明了阴道益生菌来源 EVs 改善 IUA 的分子机制，提出 “EVs-Nrf2/GPX4 - 铁死亡” 调控轴，为开发新型益生菌 EV 导向的 IUA 治疗策略提供了理论与实验基础。
陈廷涛（通讯作者）
通讯作者：陈廷涛
累计发表高水平学术论文180篇，授权专利30余件；以第一/通讯作者发表SCI论文131篇，工作被Nature、New England Journal of Medicine、Lancet等多家权威期刊正面评述或引用，被《中国肿瘤营养治疗指南2020》引用收录；担任Canadian Journal of Infectious Diseases & Medical Microbiology主编，及其他十余家国内外期刊编委、专刊主编。先后获产学研合作创新奖、发明创业奖-创新奖、全国高校教师教学创新大赛等国家/省级奖励5项；指导本科生获包括互联网+金/银/铜奖在内的国家级奖项16项，省级奖项6项。担任国家基金委函评专家及8个省/市科技项目评审专家；主持国家自然科学基金3项，省部级自然基金12项，横向课题31项，总经费逾2800万。
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文案：王译
编辑：王译
审核：韩志东
河南科技大学
益生菌科学与技术团队
