IF10.3!恭喜南昌大学联合团队“多组学+孟德尔随机化”揭示 2 型糖尿病对病理性瘢痕的双向调控 拿下二区!

研究概述：

研究通过 MR-PheWAS 与 MR-Meta 证实，2 型糖尿病可促进增生性瘢痕形成、抑制瘢痕疙瘩发生，1 型糖尿病无显著作用。单细胞测序发现 CD4 + 初始 T 细胞在增生性瘢痕中上调、瘢痕疙瘩中下调，主要通过 INS-INSR 轴与内皮细胞互作。筛选出 GPR35、TMEM91、ZBTB32 三个关键基因，在两类瘢痕中呈反向表达，调控细胞代谢重编程，介导糖尿病对瘢痕的差异化影响。

研究方法：

2.孟德尔随机化分析

3.单细胞 RNA 测序分析

4. 转录组与生物信息学分析

⏩我们首先针对增生性瘢痕（HS）开展了全表型组孟德尔随机化（MR-PheWAS）分析。逆方差加权法（IVW）结果提示，HS 与 1 型糖尿病（T1D）、2 型糖尿病（T2D）等多种疾病可能存在潜在因果关联。但经多重检验校正后，上述关联均无统计学意义（FDR＞0.05；）。

⏩因此，本研究仅将这些结果视为假说生成性证据，而非确证性结论，不认定 HS 与 T1D/T2D 存在因果关系。未检测到显著水平的多效性或异质性，提示所选用的工具变量稳定性与有效性良好。

⏩本研究采用两样本孟德尔随机化（TSMR）与荟萃分析，探讨 1 型糖尿病（T1D）、2 型糖尿病（T2D）与增生性瘢痕（HS）的因果关系。

⏩结果显示，T1D 与 HS 无显著因果关联（OR=1.02，95% CI：1.00–1.05，P=0.090），研究间无异质性（I²=35.7%，P=0.1830）。T2D 与 HS 存在显著正向因果关联（OR=1.13，95% CI：1.09–1.17，P<0.0001），研究间无明显异质性（I²=0.0%，P=0.8289）。

⏩敏感性分析与发表偏倚检验均证实结果稳健可靠，提示 T2D 可能促进增生性瘢痕发生。

图3：

糖尿病与增生性瘢痕的孟德尔随机化荟萃分析结果。

⏩本研究采用两样本孟德尔随机化（TSMR）及荟萃分析，探讨 1 型糖尿病（T1D）、2 型糖尿病（T2D）与瘢痕疙瘩的因果关系。

⏩结果显示，T1D 与瘢痕疙瘩无显著因果关联（OR=1.01，95%CI：0.96–1.05，P=0.058）；T2D 与瘢痕疙瘩呈显著负向因果关联，提示 T2D 可能抑制瘢痕疙瘩形成（OR=0.95，95% CI：0.92–0.99，P=0.016）。

⏩敏感性分析与发表偏倚检验均证实结果稳健可靠，未发现显著多效性。

图4：

糖尿病与瘢痕疙瘩的孟德尔随机化荟萃分析结果。

⏩为进一步阐明CD4 + 初始 T 细胞在增生性瘢痕（HS）与瘢痕疙瘩中的微环境调控作用，本研究分析其细胞通讯及配体–受体通路。

⏩在 HS 中，CD4 + 初始 T 细胞主要与平滑肌细胞、内皮细胞、成纤维细胞作用，参与血管生成与组织重塑。

⏩在瘢痕疙瘩中，该细胞与角质形成细胞、单核细胞、软骨细胞广泛互作，调控炎症与基质重塑。

⏩通路分析显示，两组均以INS–INSR 轴介导 CD4 + 初始 T 细胞与内皮细胞通讯；瘢痕疙瘩还富集MIF–(CD74+CD44) 轴，提示炎症增强与更复杂的免疫调控。

图6：

CD4 + 初始 T 细胞的通讯与代谢通路分析。

⏩为探究 2 型糖尿病对增生性瘢痕和瘢痕疙瘩产生差异化影响的分子机制，本研究聚焦 2 型糖尿病相关的 CD4 + 初始 T 细胞，分析其在两类瘢痕中的差异表达谱。差异基因分析分别在增生性瘢痕和瘢痕疙瘩中筛选出 604 个和 683 个差异表达基因。

⏩对两组差异基因取交集后共得到 197 个共有差异基因，提示这些基因可能是介导 2 型糖尿病在两种瘢痕发病中发挥反向作用的关键分子节点（图 7A）。

图7：

关键基因的筛选及其通路富集分析。