难治性或不明原因慢性咳嗽（RUCC）并不只是普通呼吸道症状，而是一类以咳嗽高敏感性为核心的疾病。炎症或机械刺激可促使ATP释放，进而激活迷走感觉神经元上的P2X受体，放大咳嗽反射。其中，P2X3同源三聚体和P2X2/3异源三聚体是慢性咳嗽药物开发中最受关注的靶点。

2026年4月3日，南昌大学张进团队在 Science Advances（IF:12.5）在线发表题为 “Cryo-EM structures of human P2X2/3 heteromer channel reveal the structural basis of ligand selectivity” 的研究论文。该研究首次解析了人源P2X2/3异源三聚体在多种配体结合状态下的冷冻电镜结构，明确其可形成P2X2:P2X3为1:2和2:1两种组装形式，并揭示了不同P2X3拮抗剂选择性差异的结构基础。

这项研究解决的第一个问题，是P2X2/3到底怎么组装。结果显示，P2X2/3并不是单一固定比例，而是可形成两种异源三聚体结构。更重要的是，P2X3亚基的引入会造成孔道不对称，改变TM2螺旋位置和ATP结合口袋结构，使P2X2/3表现出介于P2X2和P2X3同源三聚体之间的药理特征。

人源P2X2/3异源三聚体的两种组装形式（图片来源于 Science Advances）

更吸引临床关注的，是两类镇咳候选药物为什么选择性不同。第一代P2X3拮抗剂吉法匹新特（gefapixant）虽能降低咳嗽频率，但味觉相关不良反应限制了应用。结构显示，吉法匹新特结合在P2X2与P2X3亚基交界处的保守负变构口袋中。由于该口袋在P2X3同源三聚体和P2X2/3异源三聚体中高度相似，因此吉法匹新特难以实现高度选择性。功能实验也显示，其对P2X3的IC50为56 nM，对P2X2/3的IC50为474 nM，选择性差距有限。

相比之下，新一代拮抗剂坎利匹新特（camlipixant）采用了另一套结构逻辑。它并不结合吉法匹新特所在的保守界面口袋，而是识别P2X3胞外前庭区的一个更具亚型差异的变构位点。该位点依赖P2X3中的R73、M75、K284、E293等关键残基；当M75突变为P2X2对应的W残基后，药物抑制作用几乎消失。正是这些结构差异，使坎利匹新特对P2X3的IC50达到6 nM，而对P2X2/3的IC50约为59 μM，选择性超过10,000倍。

坎利匹新特利用P2X3特异性前庭位点实现高选择性（图片来源于 Science Advances）

需要注意的是，关于味觉障碍，研究者也在原文中修正了一个常见理解。早期观点认为，味觉副作用主要来自味蕾中P2X2/3异源三聚体被阻断；但近期人体组织分析提示，味觉神经主要表达P2X3同源三聚体，P2X2基本缺失。因此，未来药物设计不能只追求“P2X3对P2X2/3”的选择性，还需要进一步实现气道感觉通路与味觉通路之间的功能选择性。

所以我们来看，这项研究价值它在于，首次给出了人源P2X2/3异源三聚体的高分辨率结构，并用结构证据解释了为什么吉法匹新特选择性不足、坎利匹新特选择性更强。对于慢性咳嗽药物开发而言，真正的启示是：下一代P2X调节剂应尽量避开高度保守的界面口袋，转向更具亚型差异的前庭变构位点，才更可能兼顾镇咳疗效与耐受性。