南昌大学第二附属医院 | MOF 衍生纳米基质助力质谱,实现呼吸疾病快速精准诊断

呼吸疾病包括支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、间质性肺病和肺癌，是全球重大公共卫生难题，哮喘、慢阻肺累及数亿人，间质性肺病超千万人患病，肺癌每年致数百万人死亡。这类疾病核心临床困境是症状高度重叠，均存在喘息、呼吸困难、咳嗽等表现，易造成诊断延误，加重病情恶化。现有诊断手段存在明显缺陷，哮喘、慢阻肺、间质性肺病需结合病史、肺功能、影像等多维度检查，流程繁琐；肺癌筛查依赖低剂量 CT，成本高、需专业操作，确诊还需侵入性活检，缺乏统一金标准。代谢组学可直接反映病理状态，但传统色谱 - 质谱技术耗时久、操作复杂、通量低，难以满足临床大规模筛查需求，因此亟需开发高通量、高灵敏、适配临床的代谢分析新工具。

材料表征证实 CoTi 为空心菱形十二面体结构，Co₃O₄与 TiO₂形成 p-n 异质结，355nm 激光吸收最强，电荷分离效率最优。性能测试显示 CoTi 对代谢物信号强度较纯 TiO₂提升近一个数量级，高盐 / 高蛋白环境下信号稳定，基质斑点均匀、重现性好，且可适配汗液、尿液等多种生物流体。临床样本分析中，CoTi-LDI-MS 获取 766 个代谢特征，机器学习模型可精准区分健康对照与四类呼吸疾病，单病种诊断 AUC 均超 0.94；筛选出 23 个代谢物组成诊断面板，五组分类发现集 AUC 为 0.950、验证集为 0.956，还可精准识别肺癌 0-I 期至 IV 期及复发状态；初步鉴定胆碱、组氨酸等 9 个关键代谢物，揭示组氨酸代谢、β- 丙氨酸代谢等通路异常。

Figure 1：CoTi 异质结构及前驱体材料的多维度表征结果

该图从形貌、晶体结构、光学性质、化学态、元素分布及热稳定性等多个维度，系统验证了 ZIF-67 经煅烧、TiO₂包覆后成功制备出结构完整、界面结合紧密的 Co₃O₄/TiO₂（CoTi）p-n 异质结构。SEM 图像直观呈现 ZIF-67 的立方晶型、煅烧后 Co₃O₄的骨架形态，以及 CoTi 保留菱形十二面体框架且表面粗糙化的特征；TEM 与 HRTEM 进一步证实 CoTi 的空心结构，以及 Co₃O₄与锐钛矿 TiO₂在界面形成晶格匹配的异质结；EDS 元素映射证明 C、N、O、Ti、Co 元素在 CoTi 中均匀分布；UV-vis 光谱显示 CoTi 在 LDI-MS 常用的 355 nm 激光处吸收最强，具备高效捕获激光能量的能力；XPS 揭示 CoTi 中 Co 原子电子密度升高，直接印证 p-n 异质结的形成；XRD、FT-IR 及光电流响应结果，分别从晶体物相、化学键合、电荷分离效率角度，进一步佐证 CoTi 异质结构的成功构建及优异光电性能，为后续 LDI-MS 分析奠定材料基础。

Figure 2：MTi 纳米基质用于代谢物 LDI-MS 分析的性能综合评估

该图通过标准代谢物混合样、高盐 / 高蛋白模拟生物流体、热效应探针分子等多组实验，全面对比 ZnTi、FeTi、CrTi、CuTi、CoTi 五种 MTi 基质及 CoTi 前驱体的 LDI-MS 分析性能，明确 CoTi 为最优基质。标准代谢物检测中，CoTi 对氨基酸、乳糖等不同类型小分子均能产生高强度、稳定的质谱信号，适用性显著优于其他 MTi 基质；高盐与高蛋白环境测试表明，CoTi 凭借多孔结构和强抗干扰能力，在复杂生物流体中仍能保持信号稳定，适配血清等实际样本分析；热脱附效率实验通过探针分子信号强度与存活产率，证实 CoTi 光热转换效率最高，可高效驱动代谢物热脱附；电荷分离效率测试显示 CoTi 光电流密度远高于其他材料，异质结有效抑制光生载流子复合；基质斑点均匀性、定量线性及重现性验证，进一步证明 CoTi 信号稳定性好、定量精准、重现性高，且相比传统 LC-MS 具备快速、低成本、高通量的优势，完全满足临床生物流体代谢组学分析需求。

Figure 3：健康对照与支气管哮喘（BA）患者血清代谢指纹的差异分析及诊断模型验证

该图围绕 210 例健康对照（HC）和 101 例 BA 患者的血清样本，展示两组人群基本信息分布、代谢指纹整体特征及基于代谢指纹的 BA 诊断模型性能。样本性别与年龄分布符合流行病学规律，为后续差异分析提供可靠样本基础；各组代表性质谱图和全样本代谢指纹热图，直观呈现 HC 与 BA 血清代谢物在 m/z < 500 范围内存在明显整体差异，证明代谢指纹可区分两组人群；传统降维方法 PCA、t-SNE 难以清晰分离两组，而基于机器学习的诊断模型（NN、SVM、KNN、NB）在全代谢数据下表现优异，验证集 AUC 均超 0.9，分类准确率高；筛选出的 10 个关键代谢特征构建精简诊断面板后，t-SNE 实现两组清晰聚类，机器学习模型在发现集和验证集仍保持 AUC 超 0.9、分类准确率超 90% 的优异性能，证实血清代谢指纹联合机器学习可精准区分 BA 与健康人群，精简特征面板更适配临床快速诊断场景。

Figure 4：健康对照与慢性阻塞性肺疾病（COPD）、间质性肺病（ILD）患者血清代谢指纹差异及诊断模型效果

该图分别针对 COPD、ILD 与健康对照的血清样本，展示两组匹配样本的人口学特征、代谢指纹差异可视化结果及精简特征面板的诊断效能。COPD 部分，匹配后的 HC 与 COPD 样本性别、年龄分布均衡，消除混杂因素影响；PCA 难以区分两组，t-SNE 呈现聚类趋势，火山图证实存在大量差异代谢物；机器学习模型在全数据下诊断性能接近完美，10 个关键特征面板实现 PCA、t-SNE 清晰分组，模型验证集 AUC 超 0.98，分类准确率超 97%，可精准筛查 COPD。ILD 部分，火山图显示 ILD 与 HC 代谢物差异显著，传统降维方法分离效果有限，机器学习全数据模型 AUC 超 0.9，精简 10 特征面板后 t-SNE 实现有效聚类，验证集模型 AUC 维持 0.87 以上，分类准确率超 86%，可有效区分 ILD 与健康人群；同时三组疾病（BA、COPD、ILD）的关键代谢特征热图，直观呈现不同呼吸道疾病具有特异性代谢指纹，为疾病鉴别诊断提供分子依据。

Figure 5：肺癌（LCa）与健康对照代谢指纹差异、肺癌分期诊断及多类呼吸道疾病联合鉴别结果

该图从肺癌与健康对照区分、肺癌分期精准识别、五类人群（HC、BA、COPD、ILD、LCa）联合鉴别三个层面，展示代谢指纹对肺癌及多类呼吸道疾病的诊断价值。肺癌与 HC 部分，匹配样本人口学特征均衡，代谢指纹 t-SNE 实现清晰分组，精简 10 特征面板的机器学习模型验证集 AUC 超 0.96，分类准确率超 87%，可高效筛查肺癌；肺癌分期诊断中，基于全代谢数据的神经网络模型对 0-I 期、II 期、III 期、IV 期及复发肺癌的验证集 AUC 达 0.978，整体准确率 83.9%，各分期分类准确率超 71%，可精准区分肺癌不同分期及复发状态。五类人群联合鉴别部分，23 个关键代谢特征构建的诊断面板，t-SNE 实现五类人群清晰聚类，代谢特征热图显示各组表达模式差异显著；神经网络模型在发现集 AUC 为 0.950、验证集为 0.956，混淆矩阵显示各类疾病分类准确率超 78%，证实该代谢面板可一次性精准鉴别健康人群与四类常见呼吸道疾病；血清胆碱相对含量差异，进一步揭示肺癌患者胆碱代谢显著异常，为肺癌特异性代谢机制研究提供关键线索。

研究成功开发 MOF 衍生 CoTi 异质结作为 LDI-MS 高性能纳米基质，其 p-n 异质结结构有效抑制电荷复合、增强光热解吸，显著提升代谢物检测灵敏度与生物流体耐受性。搭建的 CoTi-LDI-MS 高通量平台，结合机器学习可精准鉴别健康人群与哮喘、慢阻肺、间质性肺病、肺癌患者，还能准确划分肺癌分期，23 个代谢物诊断面板具备高诊断效能。该研究提出了 LDI-MS 基质的理性异质结设计策略，搭建了低成本、高通量、可临床转化的分析平台，为呼吸疾病代谢组学精准医疗提供了重要技术支撑。

局限性：研究样本均来自单中心，缺乏多中心外部验证，肺癌早期样本量偏少，部分代谢物仅为初步鉴定。展望：开展多中心大样本验证以验证模型普适性；扩大早期肺癌样本量优化分期模型；结合多组学深入解析呼吸疾病代谢紊乱机制，推动平台临床落地。

文献来源：Chen J, Wang C, Yu X, Jiang Y, Qu Y, Fu H, Bu Y, Zhang X, Nie Z. Heterojunction-Engineered Mass Spectrometry Platform for Deciphering Serum Metabolic Fingerprints in Diagnosis of Respiratory Diseases. Adv Sci (Weinh). 2026 May 8:e75597. doi: 10.1002/advs.75597. Epub ahead of print. PMID: 42102379.