肠道不安分，精神难安稳！炎症性肠病（IBD）与焦虑、抑郁等神经精神疾病关联密切，临床证据充足但机制不明。南昌大学江西医学院第一附属医院研究结合细胞分层孟德尔随机化与介导分析，整合单细胞转录组学和神经影像数据，解析二者关联的细胞类型特异性遗传机制，探寻潜在治疗靶点。
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炎症性肠病（IBD）与神经精神疾病存在关联已被提出，但二者相互作用的潜在机制尚未明确，亟待通过针对性研究解析其背后的分子与细胞层面机制。
研究鉴定出相关特定细胞类型和 IDP：IBD 的寡突胶质细胞分层变异关联多发性硬化症、精神分裂症；
UC 的星形胶质细胞分层变异关联强迫症、精神分裂症，其与精神分裂症 31.4% 的关联由左侧薄片平均扩散率变化介导；
CD 相关右侧下颞区结构变化使脑动脉瘤风险增 37.5%。
基于分割后的 IBD 相关遗传变异数据集，开展两样本孟德尔随机化（MR）分析，精准量化遗传层面的潜在因果关联；
运用 SuSiE 共定位分析技术，挖掘全基因组关联研究（GWAS）中 IBD 相关性状与单细胞表达定量性状位点（eQTL）数据间的共享因果变异（设定后验概率 PPH4>0.8 为筛选标准）；
整合脑影像衍生表型（IDPs）数据，系统解析 IBD 相关遗传变异及疾病状态对大脑皮层、白质束、皮层下结构等的结构性改变影响。
图1 csMR研究工作流程，用于研究IBD与神经精神病学相互作用。
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IBD 相关 SNP 方面，（图2a）（图2b）显示，兴奋性神经元的共定位 SNP 和基因数量最多，其次是寡突胶质细胞。
IBD 相关 SNP 主要影响单一细胞类型，如 RNFT1 仅在寡突胶质细胞中存在强共定位证据（PPH4=0.9418，）。
细胞类型特异性 SNP 在兴奋性神经元（58.82%）等四类细胞中占比高，基因在寡突胶质前体细胞（50.00%）等三类细胞中突出，提示 IBD 相关 SNP 调控基因表达具高度细胞类型特异性。
IBD 与 MS、精神分裂症的风险关联涉寡突胶质细胞分层变异；
UC 与强迫症、精神分裂症的关联由星形胶质细胞分层变异介导；
CD 与 MS 的关联依赖抑制性神经元分层变异。
图3IBD与14种神经精神疾病之间的潜在因果关系，通过细胞分层孟德尔随机化。
图4 UC与14种神经精神疾病之间的强因果关系，通过细胞分层孟德尔随机化。
图5 CD与14种神经精神疾病之间的潜在因果关系，通过细胞分层孟德尔随机化。
MR 分析显示，IBD、UC、CD 对多种脑部 IDP 有细胞类型特异性潜在因果效应。
不同细胞类型分别影响脑干、扣带回等脑区体积及白质平均扩散率，凸显对脑结构和白质完整性的复杂调控作用。
图6 IBD、UC和CD对脑部IDPs的细胞分层潜在因果效应。
通过共振效应与介导分析，本研究发现两条潜在细胞分层因果通路，关联 IBD（UC、CD）、脑部 IDP 与神经精神疾病。
UC 关联寡突胶质细胞分层的左侧蚕芽内 dMRI-TBSS 平均扩散率变化，该 IDP 变化升高精神分裂症风险（OR=1.35），反向 MR 无反向因果证据，31.4% 的 UC 对精神分裂症因果效应由其介导（图6）。
图7 脑部流离失所者对通过MR和介介分析识别的六种神经精神疾病的影响。
csMR 分析结合 SuSiE 共定位结果，识别出 IBD、UC、CD 与脑部 IDP 及神经精神疾病潜在因果通路的关键遗传驱动基因。
寡突胶质细胞中 FADS1、FDPS 等（图8a），兴奋性神经元中 CARD9 等（图8b），以及寡突胶质细胞中 ENOX1 等（图8c），均介导相关疾病关联。
图8潜在因果通路中的关键共定位基因，连接IBD、脑部IDPs和神经精神疾病。
本研究借助细胞分层孟德尔随机化技术，识别出与炎症性肠病和神经精神疾病相互作用相关的特定脑细胞类型，明确了二者关联的细胞特异性遗传机制，为相关疾病的治疗靶点开发提供了重要参考。
图3IBD与14种神经精神疾病之间的潜在因果关系，通过细胞分层孟德尔随机化。
图4 UC与14种神经精神疾病之间的强因果关系，通过细胞分层孟德尔随机化。
图5 CD与14种神经精神疾病之间的潜在因果关系，通过细胞分层孟德尔随机化。
图1 csMR研究工作流程，用于研究IBD与神经精神病学相互作用。
