IF10.8!恭喜南昌一附院用“共病分析+单细胞+GWAS”拿下双一区TOP! 首创csMR整合策略!

IBD（含UC和CD）与焦虑、抑郁、精神分裂症等神经精神疾病的临床关联已被广泛报道，但潜在机制尚不明确。传统研究多依赖观察性设计或批量组织分析，难以揭示细胞特异性遗传机制。

1.数据收集

°获取IBD（含UC、CD）、14种神经精神疾病的GWAS数据，人脑8种细胞类型的单细胞eQTL数据，以及39691名受试者的477个脑影像表型（IDP）数据。

2.共定位分析

°采用SuSiE方法进行GWAS性状与单细胞eQTL的共定位分析，筛选细胞特异性候选工具变量（IVs），设定PPH4>0.8为强共定位阈值。

3.细胞分层MR分析

°基于筛选的IVs进行双向两样本MR分析，采用IVW、MR-Egger等多种方法（图1），评估IBD（UC、CD）与神经精神疾病的细胞特异性因果关联，通过FDR校正控制多重检验。

图1 csMR研究工作流程，用于研究IBD与神经精神病学相互作用

IBD、UC和CD的风险SNP对脑细胞基因表达的调控具有显著细胞特异性。IBD相关SNP在兴奋性神经元和少突胶质细胞中富集共定位基因；UC相关SNP在星形胶质细胞、小胶质细胞中细胞特异性最强，90%的共定位SNP仅调控单一细胞类型；CD相关SNP则在小胶质细胞、兴奋性神经元中表现出明显的细胞特异性表达调控，多数共定位基因仅在特定脑细胞中发挥作用（图2）。

图2 IBD风险变异及不同脑细胞类型基因表达的遗传共定位分析

传统MR未发现显著关联，但细胞分层MR揭示了明确的细胞特异性因果关系。少突胶质细胞分层的IBD变异与多发性硬化症、精神分裂症相关；星形胶质细胞分层的UC变异与强迫症、精神分裂症相关，且对腕管综合征有保护作用；少突胶质细胞和抑制性神经元分层的CD变异均与多发性硬化症相关，同时CD变异还通过特定脑细胞类型影响精神分裂症、脑动脉瘤等疾病风险（图3、4、5、6)。

通过MR和中介分析，发现两条关键介导路径。UC通过少突胶质细胞影响左毯状束平均扩散率，该脑结构变化介导31.4%的UC致精神分裂症风险；CD通过少突胶质细胞改变右颞下回结构，该变化介导37.5%的CD致脑动脉瘤风险，且反向MR未发现反向因果证据（图7）。

图7 脑部流离失所者对通过MR和介介分析识别的六种神经精神疾病的影响

图8 潜在因果通路中的关键共定位基因，连接IBD、脑部IDPs和神经精神疾病