Nat Com|南昌大学团队揭示胰腺癌中性粒细胞与免疫逃逸新机制
胰腺癌常被称为免疫治疗的“硬骨头”，即便在其他肿瘤中表现亮眼的免疫检查点阻断治疗，在胰腺癌里也往往难以取得理想效果。近日， 南昌大学附属第一医院张呈生教授团队在 Nature Communications 发表研究 论文《Histone lactylation increases CXCL1 expression for neutrophil infiltration and immune escape in pancreatic cancer》 ，聚焦肿瘤代谢与表观遗传的交叉点，揭示了肿瘤细胞产生的乳酸如何通过一种新近受到关注的组蛋白修饰，驱动免疫抑制并促进免疫逃逸，同时给出可操作的联合治疗策略。第一作者：Peng Zhang, Jinrong Ma, Yi Wan, Chenxi Li, Lijuan Liu研究首先把目光放在胰腺癌典型的有氧糖酵解。团队在小鼠胰腺癌模型中使用经典糖酵解抑制剂 2DG，发现肿瘤内乳酸水平显著下降，同时肿瘤生长受到抑制。更关键的是，肿瘤免疫微环境随之发生重塑。CyTOF 与流式结果一致显示，2DG 处理后肿瘤浸润中性粒细胞减少，而 CD8+ T 细胞显著增加，这一趋势在原位移植模型中同样成立，且肿瘤内杀伤型 GZMB+CD8+ T 细胞比例更高。为了排除药物对非肿瘤细胞的直接影响，团队进一步在肿瘤细胞中敲低乳酸脱氢酶基因，得到与 2DG 类似的结果，肿瘤负荷减轻，中性粒细胞减少而 CD8+ T 细胞富集。 进一步的功能学验证把“中性粒细胞介导免疫抑制”落到实处。研究通过抗体耗竭肿瘤相关中性粒细胞，观察到肿瘤生长被抑制，同时 CD8+ T 细胞的丰度与功能状态得到恢复。随后再耗竭 CD8+ T 细胞，这种由中性粒细胞耗竭带来的抑瘤效应被“救回”，提示该效应依赖 CD8+ T 细胞的抗肿瘤作用。接下来，研究把机制线索指向趋化因子。RNA 测序显示，在 2DG 处理后，Cxcl1 是变化最显著的差异趋化因子之一。结合 TCGA 数据分析，Cxcl1 在胰腺癌患者中高表达并与不良预后相关。 在细胞与动物水平上，抑制糖酵解会降低肿瘤细胞内 Cxcl1 mRNA 与细胞外 CXCL1 蛋白，肿瘤组织 IHC 也显示 CXCL1 下调。同时，肿瘤负荷小鼠血清 CXCL1 随 2DG 或乳酸脱氢酶敲低而下降。更贴近临床的是，胰腺癌患者血清 CXCL1 显著高于健康对照。乳酸如何把 CXCL1 “开关”拨到常开状态。团队将焦点放在组蛋白赖氨酸乳酰化这一新型表观修饰。结果显示胰腺癌组织中总体乳酰化水平升高，其中 H3K18la 变化最显著。 通过 2DG 处理或乳酸脱氢酶敲低，PanKla 与 H3K18la 均下降，而补充乳酸可把 H3K18la 拉回去，证明这一修饰与糖酵解来源乳酸紧密相关。在证据链上，研究进一步用 CUT&Tag 绘制结合图谱。2DG 处理后，H3K18la 在转录起始位点附近的峰显著减少，并锁定一批在 2DG 下同时出现转录下调与启动子 H3K18la 信号下降的候选基因，Cxcl1 位居其中。 研究还在 21 例人胰腺导管腺癌样本中观察到 Cxcl1 与 H3K18la 的正相关，提示这一“修饰到转录”的连接在人组织中同样成立。谁在胰腺癌里“写入”H3K18la。团队筛选组蛋白乙酰转移酶相关抑制剂，发现 PCAF 抑制剂 bromosporine 可显著降低肿瘤细胞 H3K18la 水平，并呈剂量依赖关系。随后从结构对接到蛋白互作，再到基因敲低与体外酶学反应，研究证明 PCAF 能与乳酰辅酶 A 匹配并催化 H3K18 乳酰化，抑制或敲低 PCAF 会降低 H3K18la，同时使 Cxcl1 的 mRNA 与分泌蛋白水平下降。机制落地到治疗层面，研究给出了清晰的联合策略。团队在两种小鼠模型中评估 PCAF 抑制剂与 PD 1 抗体联用。在皮下模型中，联用带来更明显的肿瘤生长抑制，并伴随 Ki67 下降，中性粒细胞浸润减少与 CD8+ T 细胞浸润增加，同时肿瘤组织 H3K18la 降低、血清 CXCL1 下降。 在原位肿瘤模型中，联用不仅进一步降低肿瘤负荷，还在免疫层面表现出协同，肿瘤内中性粒细胞比例下降，CD8+ T 细胞上升，GZMB+CD8+ T 细胞更多，而耗竭表型 PD 1+CD8+ T 细胞更少。更重要的是，联用组小鼠生存期显著延长。这项研究把代谢产生的乳酸与表观遗传“写入”动作连接起来，提出一条可被概括为 乳酸 PCAF H3K18la CXCL1 的通路，解释了为何胰腺癌中性粒细胞浸润增强、CD8+ T 细胞受限，从而形成免疫抑制与免疫逃逸。 同时，研究以药理抑制 PCAF 为切入点，让胰腺癌的免疫治疗看到了更合理的联合方向，即先拆掉由乳酸驱动的中性粒细胞屏障，再放大 PD 1 阻断的效应，为后续转化研究提供了明确路径。https://www.nature.com/articles/s41467-026-69311-5免责声明：本公众号所发布的内容均为学术论文解读，仅用于科研交流、学术探讨及知识分享之用，不涉及任何商业用途。本公众号对所引用文献的准确性和完整性尽到合理审慎的义务，但不对内容的有效性和适用性作任何保证，亦不构成任何医学建议、诊疗依据或商业推广。如需医学诊疗或专业咨询，请务必前往正规医疗机构或咨询相关领域专业人士。读者据此进行的任何行动所造成的后果，本公众号概不承担法律责任。如涉及版权或侵权事宜，请及时联系本公众号，我们将第一时间核实并妥善处理（包括删除相关内容）。感谢您的理解与支持！
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