南昌大学舒徐Cell Reports!!咽峡炎链球菌代谢物琥珀酸通过SUCNR1受体激活信号通路促进胃癌发展

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胃癌是全球范围内发病率和死亡率均较高的恶性肿瘤，位居癌症相关死亡的第五位。长期以来，幽门螺旋杆菌感染被确认为胃癌发生的主要风险因素，临床研究显示根除该细菌可显著降低胃癌发病率。然而，流行病学数据表明，部分幽门螺旋杆菌阴性或已成功根除的患者仍会发展为胃癌，提示其他微生物可能参与疾病进程。随着高通量测序技术的进步，研究发现胃黏膜微生物组在胃癌不同阶段呈现动态变化，其中链球菌属在肠上皮化生和胃癌组织中的相对丰度显著升高。咽峡炎链球菌作为一种常见于口腔和胃肠道的革兰氏阳性菌，此前已被关联于多种感染性疾病，近年来的多中心研究进一步显示其在胃癌患者样本中富集。南昌大学舒徐团队针对这一现象展开深入探讨，旨在阐明咽峡炎链球菌及其代谢产物在胃癌发生中的具体作用机制，为理解微生物与癌症的互作提供新视角。该研究基于临床观察和实验验证，逐步解析了从细菌感染到细胞信号通路的完整路径，突出了微生物代谢物在肿瘤微环境中的潜在影响。

研究团队通过收集胃癌患者的组织样本，结合16S rRNA基因测序分析，确认咽峡炎链球菌在胃癌组织中特异性富集，且其丰度与患者不良预后呈正相关。在体外实验中，研究人员用咽峡炎链球菌的条件培养基处理胃癌细胞，发现可显著促进细胞增殖、侵袭和迁移能力，并抑制细胞凋亡；动物模型进一步显示，该细菌感染可加重胃部炎症反应和胃黏膜肠上皮化生，加速肿瘤进程。通过代谢组学分析，琥珀酸被鉴定为咽峡炎链球菌分泌的关键功能性代谢产物，其在胃癌微环境中浓度升高。后续功能实验表明，敲低琥珀酸受体SUCNR1或使用其特异性抑制剂，能有效阻断琥珀酸的促瘤效应，验证了SUCNR1在通路中的核心地位。这些发现不仅明确了咽峡炎链球菌的致癌作用，还首次将琥珀酸定义为连接细菌感染与癌症进展的信号分子，为靶向治疗提供了实验基础。

机制层面的研究揭示，咽峡炎链球菌来源的琥珀酸与胃上皮细胞表面的SUCNR1受体结合后，SUCNR1直接与细胞内蛋白ABRAXAS1发生相互作用，进而激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/AKT信号通路。这一通路的活化促进了细胞存活、增殖和代谢重编程，最终驱动胃癌的发生与发展。该轴心机制的阐明，补充了幽门螺旋杆菌之外的胃癌病因学理论，强调微生物代谢物通过宿主受体调控致癌信号的重要性。研究成果发表于《Cell Reports》期刊，提出SUCNR1可作为潜在的胃癌治疗靶点，为开发针对微生物相关肿瘤的干预策略提供了新方向。未来研究可进一步探索琥珀酸-SUCNR1轴在早期诊断或联合疗法中的应用价值，以期改善胃癌患者的临床结局。