破解多黏菌素与依拉环素耐药:南昌大学团队揭示CRKP体内进化路径

在重症感染的救治泥潭中，临床最无力的时刻莫过于眼睁睁看着曾经有效的“底线抗生素”一个个失去效力。当多黏菌素、替加环素和依拉环素轮番上阵却相继折戟，细菌在患者体内究竟经历了怎样的基因重塑？

2026年3月，南昌大学第一附属医院向天新、程娜等学者在《Annals of Clinical Microbiology and Antimicrobials》期刊在线发表了一项极具警示意义的重磅研究——《Analysis of the evolution mechanism of in-host drug resistance of Klebsiella pneumoniae during treatment with tigecycline, eravacycline and Polymyxin B》。该研究以一名肝硬化合并慢性肝衰竭患者为切入点，完整追踪了肺炎克雷伯菌在一个月内从敏感株进化为高毒力多重耐药株的全过程，并首次锁定了多黏菌素与依拉环素的全新耐药突变位点。

惊人的体内进化：一个月淬炼出“全能杀手”

临床面对的超级细菌，往往并非外界直接输入，而是在一次次用药中被“筛选”出来的。

该研究动态分离了同一名患者体内的6株肺炎克雷伯菌（KP）。在约一个月的复杂抗感染治疗期间，这名患者先后暴露于美罗培南、替加环素、依拉环素和多黏菌素B等广谱抗菌药物之下。基因组学分析呈现了一条令人胆寒的进化链：最早分离的d5菌株不仅对多种药物敏感，且体内未携带任何耐药或毒力质粒。然而，随着治疗的推进，后续分离株迅速获得了IncFII型耐药质粒，演变为碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）。 最终分离出的菌株更是进化成了同时携带耐药质粒与毒力质粒（包含rmpA2、iucABCD等）的高毒力碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（hv-CRKP）。这种在单一宿主体内，由抗生素环境与免疫抑制状态共同驱动的质粒捕获与协同进化，充分展示了细菌极其恐怖的生存适应力。

多黏菌素的滑铁卢：揪出pmrB基因新突变

多黏菌素B长期被视为攻克CRKP的最后防线。为何在此次交锋中败下阵来？

药敏结果显示，早期的d5和替换治疗期间的d15菌株对多黏菌素B表现为中介，而d13、d17和d21菌株则明确耐药。通过全基因组测序（WGS）比对，研究团队捕获了一个关键的染色体突变点：pmrB基因的Thr469Pro氨基酸替换。 转录组学进一步证实，发生该突变的耐药菌株中，pmrB基因的表达量出现了显著上调。这在基因组、转录组和功能层面上形成了一条完整的证据链，明确证实了Thr469Pro是一个能直接左右多黏菌素敏感性的全新耐药突变机制。

依拉环素与替加环素的隐秘推手：ABC外排泵突变

新型四环素类药物（依拉环素和替加环素）的耐药机制同样扑朔迷离。在该患者的病程中，分离株对这两种药物的敏感性呈现出周期性波动的“异质性耐药”特征。

令人意外的是，常规的tet、erm等经典四环素耐药基因并未在这些菌株中检出。基因组测序将疑点指向了细菌的“抽水机”——ABC多重耐药外排泵系统。研究发现，AcrAB系统出现了关键的Ala523Thr非同义突变。

外排泵功能的改变往往不会产生单一的靶向耐药，而是通过提高药物泵出效率，赋予细菌更为广泛的生存优势。这种突变叠加细菌的遗传异质性，完美解释了为何临床在使用这类药物时，往往会遭遇敏感与耐药反复横跳的棘手局面。

临床反思：走出抗生素施压的困境

面对这样一份详实的细菌体内进化“履历”，临床诊疗策略必须有所调整。

长期的广谱抗生素高压，表面上是在杀菌，实质上却在加速高危耐药克隆的筛选与质粒的水平转移。当细菌的染色体点突变与质粒介导的基因水平转移形成合力时，单一抗菌药物的效力将被迅速瓦解。

单纯依赖传统的表型药敏试验，已经无法跟上超级细菌的变异速度。临床必须更早地介入全基因组测序等分子诊断手段，动态监测耐药基因的演变。唯有精准卡位、避免无指征的长期“盲打”，才能真正守住多黏菌素与依拉环素这些来之不易的抗感染底牌。

参考文献

[1] Fang J, Deng M, Li Z, et al. Analysis of the evolution mechanism of in-host drug resistance of Klebsiella pneumoniae during treatment with tigecycline, eravacycline and Polymyxin B. Ann Clin Microbiol Antimicrob. 2026;25:X. doi: 10.1186/s12941-025-00841-4.