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10.6/Q1,不做湿实验也能发高分?南昌大学一附院单细胞测序+多组学整合:TRIM28这个靶点让肾癌免疫治疗＂开了窍＂

2026-03-27 14:11:17

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禾苗今天分享的这篇研究的生信部分很有代表性：先用单细胞数据结合 Geneformer 深度学习模型，在 ccRCC 恶性细胞里做虚拟基因敲除筛选，快速锁定 TRIM28 这个新靶点，比传统“表达差异+预后”三板斧更有创新性；随后利用 TCGA、ICGC 等公共队列分析其临床意义与免疫浸润关联，机制层面又借助 SUMOylation 位点预测、ChIP富集分析、代谢组学等多组学手段支撑假说。这种“干实验锁定靶点→湿实验验证机制→虚拟筛选药物”的模式，干湿结合紧密，正好契合当下高分期刊对生信类文章的偏好。未来，像这样用前沿计算方法驱动靶点发现、再结合转化验证的思路，在肿瘤免疫和代谢领域会越来越有竞争力。

下面和禾苗一起来看具体文章内容

文章标题：TRIM28 drives immune evasion via PARP1 SUMOylation and NAD+ depletion in clear cell renal cell carcinoma

中文标题：TRIM28通过PARP1 SUMOylation和NAD+清除驱动肾透明细胞癌免疫逃避

发表期刊：J Immunother Cancer

发表时间：2025年10月

影响因子：10.6

01. 研究背景

ccRCC 对 ICB 治疗响应不佳，且 CD8⁺ T 细胞高浸润与预后无关，提示存在非经典的免疫逃逸机制。SUMOylation 修饰在肿瘤免疫中发挥关键作用，但 TRIM28 作为 SUMO E3 连接酶，其在 ccRCC 免疫调控中的功能与治疗潜力尚不明确。

02. 研究方法

本研究采用多层次的实验方法：首先，利用单细胞转录组数据（GSE159115）结合基于深度学习的 Geneformer 模型，对 ccRCC 恶性上皮细胞进行模拟基因敲除筛选，鉴定出 TRIM28 作为潜在治疗靶点；随后，通过构建 TRIM28 敲低和过表达的稳定细胞系（786-O、CAKI-1、Renca），结合 CD8⁺ T 细胞共培养、流式细胞术、免疫缺陷与免疫健全小鼠异种移植模型，验证 TRIM28 对肿瘤免疫微环境的调控作用；在机制层面，运用免疫共沉淀、GST pull-down、质谱分析、SUMOylation/泛素化实验、染色质免疫沉淀定量 PCR（ChIP-qPCR）以及转录组测序（RNA-seq）和代谢组学（LC-MS/MS），阐明 TRIM28 与 PARP1 的相互作用及其对 NAD⁺ 代谢和 PD-L1 转录的调控机制；最后，通过基于结构的虚拟筛选与分子动力学模拟，鉴定出 TRIM28 小分子抑制剂 Eltrombopag，并在人源化免疫系统小鼠和患者来源异种移植（PDX）模型中评估其与抗 PD-1 联合治疗的疗效。

03. 研究结果

1.TRIM28 是 ccRCC 的潜在治疗靶点

利用单细胞转录组数据和 Geneformer 进行基因扰动模拟，发现 TRIM28 基因敲除可使恶性细胞向正常上皮细胞状态转变。
在多个数据集中，TRIM28 在肿瘤组织中表达显著升高，与高分期、淋巴结转移、远处转移及较差的总生存期相关。

2.TRIM28 调节 CD8⁺ T 细胞介导的抗肿瘤免疫

TRIM28 敲除不影响肿瘤细胞体外增殖，但在与 CD8⁺ T 细胞共培养时增强肿瘤细胞对 T 细胞杀伤的敏感性。
在免疫健全小鼠中，TRIM28 敲除抑制肿瘤生长，增加 CD8⁺ T 细胞浸润和效应功能。

3.TRIM28 与 PARP1 相互作用

通过免疫共沉淀和质谱分析，发现 TRIM28 与 PARP1 存在直接相互作用。
免疫荧光显示二者在细胞核中共定位，结构域分析表明 TRIM28 的 RING 结构域与 PARP1 的催化结构域结合。

4.TRIM28 作为 PARP1 的 E3 SUMO 连接酶，调控其 SUMOylation

TRIM28 特异性促进 PARP1 的 SUMO2 修饰，关键位点为 K203 和 K486。
TRIM28 的 SUMO 连接酶活性依赖于其 C651 位点，SENP3 可逆转该修饰。

5.TRIM28 介导的 SUMOylation 稳定PARP1

TRIM28 通过抑制 RNF114 介导的 K63 连接泛素化，延长 PARP1 蛋白半衰期。
SUMOylation 缺陷型 PARP1 突变体更易降解。

6.TRIM28-PARP1 轴驱动 NF-κB 依赖的 PD-L1 转录

TRIM28 或 PARP1 敲低可显著降低 PD-L1 表达。
TRIM28 通过增强 p65 在 PD-L1 启动子上的结合，促进 PD-L1 转录。

7.TRIM28 介导的 NAD⁺ 代谢重编程促进免疫逃逸

TRIM28 过表达降低细胞内 NAD⁺ 水平，增强 p65 乙酰化，促进 PD-L1 表达。
在共培养体系中，TRIM28 过表达抑制 CD8⁺ T 细胞的代谢活性与杀伤功能，NAD⁺ 前体 NMN 可逆转。

8.基于结构的 TRIM28 抑制剂筛选与功能验证

虚拟筛选发现 Eltrombopag 可抑制 TRIM28 介导的 PARP1 SUMOylation。
Eltrombopag 在体内抑制肿瘤生长，增强 CD8⁺ T 细胞浸润与效应功能，并与抗 PD-1 疗法协同增效。

04. 研究意义

本研究首次揭示TRIM28通过PARP1 SUMOylation和NAD⁺代谢重编程双重机制驱动ccRCC免疫逃逸，并发现Eltrombopag可作为TRIM28抑制剂与抗PD-1协同增效，为ccRCC免疫治疗提供了新的联合策略和靶点。

（对生信文章分析感兴趣或需要生信分析服务的老师，欢迎关注禾苗一起交流）

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3.TRIM28 与 PARP1 相互作用

通过免疫共沉淀和质谱分析，发现 TRIM28 与 PARP1 存在直接相互作用。
免疫荧光显示二者在细胞核中共定位，结构域分析表明 TRIM28 的 RING 结构域与 PARP1 的催化结构域结合。

4.TRIM28 作为 PARP1 的 E3 SUMO 连接酶，调控其 SUMOylation

TRIM28 特异性促进 PARP1 的 SUMO2 修饰，关键位点为 K203 和 K486。
TRIM28 的 SUMO 连接酶活性依赖于其 C651 位点，SENP3 可逆转该修饰。

5.TRIM28 介导的 SUMOylation 稳定PARP1

TRIM28 通过抑制 RNF114 介导的 K63 连接泛素化，延长 PARP1 蛋白半衰期。
SUMOylation 缺陷型 PARP1 突变体更易降解。

6.TRIM28-PARP1 轴驱动 NF-κB 依赖的 PD-L1 转录

TRIM28 或 PARP1 敲低可显著降低 PD-L1 表达。
TRIM28 通过增强 p65 在 PD-L1 启动子上的结合，促进 PD-L1 转录。

7.TRIM28 介导的 NAD⁺ 代谢重编程促进免疫逃逸

TRIM28 过表达降低细胞内 NAD⁺ 水平，增强 p65 乙酰化，促进 PD-L1 表达。
在共培养体系中，TRIM28 过表达抑制 CD8⁺ T 细胞的代谢活性与杀伤功能，NAD⁺ 前体 NMN 可逆转。

8.基于结构的 TRIM28 抑制剂筛选与功能验证

虚拟筛选发现 Eltrombopag 可抑制 TRIM28 介导的 PARP1 SUMOylation。
Eltrombopag 在体内抑制肿瘤生长，增强 CD8⁺ T 细胞浸润与效应功能，并与抗 PD-1 疗法协同增效。

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