南昌大学青年基金结题,TWA1/RAE1/JAK‑STAT 轴调控胃癌免疫微环境与侵袭转移新机制

一、TWA1 在泛癌中异常上调并与临床恶性表型密切相关

研究基于 TCGA 等公共数据库，系统分析TWA1/GID8在 34 个癌种中的表达谱，证实其在胶质细胞瘤、乳腺癌、宫颈癌、胃癌等27 种肿瘤中显著上调；且表达水平与肿瘤浸润深度、淋巴结转移分期呈正相关，提示 TWA1 是跨癌种的促癌驱动基因。在胃癌中，TWA1 在组织与 BGC‑823、MGC‑803、HGC‑27、SGC‑790 等细胞株中均较正常胃黏膜显著高表达，且与患者不良预后显著相关，具备潜在临床标志物价值。

二、TWA1 重塑肿瘤免疫微环境，抑制抗肿瘤免疫应答

项目深入解析 TWA1 与免疫浸润的关系：

TWA1 表达与肺癌TMB正相关，与结直肠癌等TMB负相关，并与多种肿瘤MSI评分显著相关；

多种算法一致显示，TWA1 与B 细胞、CD8+T 细胞、NK 细胞等抗肿瘤免疫细胞丰度负相关，与上皮细胞、成纤维细胞丰度正相关；

在胃癌与结肠癌中，TWA1 与M2 型肿瘤相关巨噬细胞浸润呈显著正相关，提示其通过塑造免疫抑制微环境推动肿瘤进展。

三、TWA1 通过 ERK1/2 通路驱动胃癌增殖、侵袭与 EMT 进程

体外功能实验证实：

沉默 TWA1 可显著抑制胃癌细胞增殖、克隆形成、划痕愈合与 Transwell 侵袭能力；

调控P53、c‑myc、CCND1、Bax/Bcl‑2及Vimentin、N‑cadherin、Slug、MMP‑2等 EMT 相关分子；

裸鼠体内实验显示，低表达 TWA1 显著抑制皮下成瘤与腹腔播散；

转录组测序与机制验证确认，TWA1 通过激活 ERK1/2 信号通路促进胃癌恶性表型，是其核心下游通路之一。

四、上游调控：TWA1 受 CNV 与 miR‑29a 双重调控

项目首次阐明胃癌中 TWA1 高表达的分子基础：

拷贝数变异 CNV是驱动因素之一，但不足以完全解释过表达；

生信预测与双荧光素酶报告基因实验证实，miR‑29a‑3p直接靶向 TWA1 3’‑UTR 并抑制其表达；

回复实验表明，miR‑29a 可通过靶向 TWA1 下调p‑ERK1/2，逆转胃癌细胞增殖与侵袭表型，形成miR‑29a‑TWA1‑ERK1/2调控轴。

五、关键新轴：TWA1/RAE1/JAK2‑STAT3 调控巨噬细胞浸润

项目完成假说核心验证：

RAE1在胃癌中高表达并与不良预后相关，且与 TWA1 表达高度正相关；

TWA1 位于 RAE1 上游，下调 TWA1 显著降低 RAE1，而下调 RAE1 不影响 TWA1；

RAE1 直接调控JAK2/STAT3通路磷酸化，抑制 RAE1 可降低p‑JAK2/JAK2、p‑STAT3/STAT3并抑制细胞克隆形成；

免疫荧光共定位提示 TWA1 与 RAE1 存在细胞内共定位，为直接相互作用提供形态学依据；

与 M0 巨噬细胞共培养显示，抑制 TWA1 可显著降低巨噬细胞迁移与活化能力，支持TWA1‑RAE1‑JAK‑STAT轴介导M2 型巨噬细胞浸润促胃癌进展的核心假说。