南昌大学聂少平教授团队在 Cell 子刊发表重要成果
肠道益生菌如何远程调控大脑功能？南昌大学聂少平教授团队在 Cell 子刊Cell Reports Medicine发表了题为《Escherichia coli Nissle 1917 alleviates Alzheimer’s disease in mice through OmpA-containing outer membrane vesicles》的研究性论文，首次揭示益生菌大肠杆菌Nissle 1917通过分泌外膜囊泡携带关键蛋白OmpA穿越肠-脑屏障，重塑中枢免疫网络，从而显著改善阿尔茨海默病小鼠的认知功能与病理特征。该成果为开发基于细菌囊泡的神经退行性疾病健康干预提供了全新思路。- AD患者肠道中EcN-样菌减少，且与认知能力正相关
在此基础上，研究人员使用APP/PS1转基因AD小鼠模型进行体内干预。口服EcN后，小鼠海马区β-淀粉样蛋白（β-Amyloid, Aβ）斑块面积和数量显著减少，特别是直径超过600 µm²的大斑块明显减少；同时，神经炎症因子IL-1β、IL-6和TNF的蛋白水平显著下降，Y迷宫和和新物体识别认知行为测试也表明得到明显改善。为了验证OMVs是否是EcN发挥作用的关键，团队使用GW4869（一种外泌体/囊泡释放抑制剂）预处理EcN，结果表明，被抑制OMVs分泌的EcN菌株的神经保护效应大幅降低。这明确表明，OMVs是EcN介导缓解AD病理的关键效应物。图 EcN OMVs口服干预APP/PS1小鼠改善AD病理- EcN OMVs可进入大脑，OmpA蛋白是穿越屏障的关键成分
EcN OMVs不仅定植于结肠，还出现在脾、肾、肝、肺等多个外周器官，更重要的是，在脑部的皮层、海马和下丘脑区域也检测到了清晰的tdTomato荧光信号。免疫共染色显示，这些进入大脑的EcN OMVs主要被神经元摄取，部分被小胶质细胞和星形胶质细胞内化。利用AF647荧光标记的EcN OMVs进行时间动力学分析发现，血液和脑中的EcN OMVs信号在给药后3小时达到峰值，12小时内基本被清除，提示EcN OMVs以一种动态、可控的方式进入大脑神经中枢。EcN OMV处理组与对照组之间有178个基因显著上调、56个基因下调，这些差异基因富集于神经元功能、突触信号传导、胶质细胞活化等通路。基因集富集分析进一步证实，小胶质细胞、星形胶质细胞和神经元相关基因集均被显著调控。转录因子网络分析提示，Stat3、Nfe2l2、Runx1、Spi1、Neurod2等关键转录因子的表达变化，可能驱动了炎症反应、小胶质增殖分化以及星形胶质细胞成熟与神经发生。这些分子层面的变化为EcN OMVs重塑中枢免疫微环境提供了直接证据。在细胞与功能水平上，EcN OMVs带来了令人振奋的改善。免疫染色显示，EcN OMV干预组小鼠海马CA1和CA3区的神经元数量显著增加，TUNEL阳性凋亡细胞减少。突触前蛋白SYP和突触后蛋白PSD-95的表达强度以及共定位的突触点数均明显升高，树突棘密度也显著增加。电生理记录进一步表明，海马CA3区苔藓纤维突触的长时程增强作用（Long-term potentiation, LTP）在OMV处理后明显增强，这直接解释了行为学上认知功能的提升。- OmpA蛋白是EcN OMVs神经-免疫调控关键成分
图 OmpA介导EcN OMVs对AD病理的有益作用
