南昌大学江西医学院第一附属医院丨NEDD4/ZBTB7B/ADPGK 轴:肺腺癌糖酵解调控新靶点

本研究以肺腺癌糖酵解异常为切入点，先证实 ZBTB7B 在肺腺癌组织与细胞中高表达且与不良预后相关，其可通过转录激活非经典糖酵解酶 ADPGK，促进肿瘤细胞增殖、迁移与糖酵解；进一步发现 E3 泛素连接酶 NEDD4 能直接结合 ZBTB7B，在 K450 位点介导其 K48 位泛素化并经蛋白酶体降解，进而下调 ADPGK 表达、抑制糖酵解；体内外实验均验证 NEDD4 过表达可抑制肺腺癌生长与转移，该作用可被 ZBTB7B 回补逆转，最终明确 NEDD4/ZBTB7B/ADPGK 轴通过转录与翻译后修饰协同调控肺腺癌糖酵解及进展，为肺腺癌代谢靶向治疗提供新机制与潜在靶点。

Fig.1：证实 ZBTB7B 在肺腺癌组织与细胞系中高表达，与患者不良预后相关，且和 EGFR、MET、BRAF 表达正相关。

Fig.2：明确 ZBTB7B 可促进肺腺癌细胞增殖、迁移，其促癌作用依赖对糖酵解的正向调控。

Fig.3：证明 ZBTB7B 直接结合 ADPGK 启动子并转录激活其表达，是调控糖酵解的关键靶基因。

Fig.4：验证 ZBTB7B 的促癌与促糖酵解作用，完全依赖下游 ADPGK 的介导。

Fig.5：发现 NEDD4 与 ZBTB7B 直接结合，通过蛋白酶体途径促进 ZBTB7B 蛋白降解。

Fig.6：确定 NEDD4 在 ZBTB7B 的 K450 位点介导其 K48 位泛素化，是调控其稳定性的关键位点。

Fig.7：细胞水平证实 NEDD4 通过抑制 ZBTB7B/ADPGK 轴，降低肺腺癌细胞增殖、迁移与糖酵解。

Fig.8：动物水平验证 NEDD4 过表达抑制肺腺癌体内生长与转移，该作用可被 ZBTB7B 回补逆转。