【Adv Sci】代谢组 | 南昌大学谢建华团队揭示硫酸化青钱柳多糖通过重塑肠道菌群,缓解溃疡性结肠炎!
- 2026-05-26 10:21:54
导读：溃疡性结肠炎（UC）作为一种反复发作的炎症性肠病，其治疗一直是医学界的难题。传统中药青钱柳（Cyclocarya paliurus）的多糖成分虽被证实具有抗炎潜力，但其具体的“药理密码”尚未完全破译。
5月15日，南昌大学谢建华教授团队在Advanced Science发表最新研究。通过结构修饰，成功制备磺化青钱柳多糖（SCP），并利用多组学技术揭示了其治疗UC的全新机制：SCP并非直接作用于宿主，而是通过重塑肠道菌群，诱导宿主产生一种关键的脂质代谢物12-HEPE，从而抑制炎症通路。
这一发现不仅为中药多糖的现代化应用提供了坚实的理论依据，更揭示一条全新的“微生物群-宿主代谢-免疫”互作轴。
🔬 提炼机制图解：
启动信号：溃疡性结肠炎（UC）病理状态 → 肠道菌群紊乱、炎症通路过度激活
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干预阶段：SCP（硫酸化青钱柳多糖）干预 → 选择性富集拟杆菌门菌群、提升短链脂肪酸（SCFAs）水平
⬇️
诱导阶段：菌群-宿主互作增强 → 诱导宿主内源性生成12-HEPE
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效应阶段：12-HEPE特异性结合并抑制TLR4 → 阻断下游NF-κB/NLRP3炎症通路 → 缓解溃疡性结肠炎
📝 整体研究过程与实验设计：
🌟研究结果解析
图 1. CP1的精细结构解析
☑ 结构基础：CP1主链由1,6-Glc与1,3-Gal以4:2比例交替连接，约每两个重复单元在O-2和O-6位发生取代
☑ 侧链组成：T-Araf、T-Glcp、1,4-Manp、1,3-Araf及1,2,6-Manp
☑ 硫酸化位点：2D NMR HSQC显示δ 84.71、83.82、80.11 ppm处峰减弱，证实C4（残基A）、C2（残基A）及C2（残基C）为主要硫酸化位点
☑ 表征手段：¹H NMR、DQF-COSY、HSQC、HMBC及SEM形貌观察联合确证
图 2. CP、SCP、ACCP及CMCP对DSS诱导小鼠结肠炎的缓解效应比较
☑ 筛选优势：SCP在体重维持、结肠长度保护、粪便性状改善及DAI降低方面效果最优
☑ 病理改善：SCP显著减轻炎症细胞浸润、绒毛丢失和隐窝破坏
☑ 分子机制：RNA-seq显示SCP组与模型组差异最大，MAPK、NFκB及ECM通路显著富集
☑ 免疫调节：SCP显著降低TNFα、IL-1β，恢复杯状细胞，减少CD4⁺/CD8⁺/巨噬细胞浸润
☑ 屏障修复：上调ZO-1、Occludin、Claudin-1及MUC-2表达，降低DAO、LBP、LPS水平
图 3. SCP对肠道菌群多样性及群落组成的重塑作用
☑ 菌群恢复：SCP使DSS扰动的菌群向正常组偏移，PCoA中SCP组最接近N组
☑ 门水平调控：显著降低Firmicutes丰度（p<0.05），升高Bacteroidetes丰度（p<0.05），优化F/B比值
☑ 关键菌属：富集g_Eubacterium等有益菌，降低c_Clostridiales等潜在致病菌
☑ 功能预测：SCP重塑的菌群增强SCFAs产生，恢复肠道微生态稳态
图 4. 抗生素清除实验验证SCP疗效依赖于肠道菌群
☑ 菌群清除：抗生素鸡尾酒显著耗尽肠道菌群，SCFAs降至模型组一半
☑ 表型逆转：抗生素处理后SCP对体重、结肠长度、粪便性状及DAI的改善作用完全消失
☑ 病理加剧：抗生素组炎症浸润和结构破坏较模型组更严重，SCP无法缓解
☑ 机制阻断：SCP对NFκB/ECM通路、紧密连接蛋白及细胞因子的调控在无菌状态下失效
图 5. 粪菌移植（FMT）验证SCP通过菌群介导抗结肠炎效应
☑ 移植成功：FMT组菌群组成与SCP供体高度相似，Bacteroidetes和Firmicutes变化趋势一致
☑ 表型复现：SCP粪菌移植可模拟SCP直接给药的疗效，改善体重、结肠长度及DAI
☑ 功能验证：FMT组SCFAs水平显著恢复，与SCP组相当
☑ 协同作用：FMT+SCP联合组未显著优于单独FMT组，提示SCP主要作为益生元而非直接抗炎。
图 6. 粪菌移植实验验证SCP通过重塑肠道菌群缓解结肠炎
☑ 宏观指标：FMT显著改善DSS诱导的体重下降、结肠缩短、粪便稀溏及pH升高
☑ 病理修复：恢复腺体排列，减轻炎症浸润和结构破坏
☑ 免疫调节：增加杯状细胞数量，降低CD4⁺/CD8⁺细胞浸润
☑ 通路抑制：FMT抑制NFκB、IκBα、SMAD2/3磷酸化及TLR4/MyD88/TGFβ3表达，与SCP机制一致
图 7. 12-HEPE外源性补充对DSS诱导结肠炎的缓解效应
☑ 代谢物筛选：靶向代谢组学发现SCP处理小鼠血清/肝脏中12-HEPE显著富集，抗生素清除后降低
☑ 功能验证：12-HEPE注射（100 ng/mL）可模拟SCP疗效，改善体重、结肠长度及DAI
☑ 病理改善：减轻结肠炎症浸润和结构破坏，恢复杯状细胞
☑ 机制指向：12-HEPE显著抑制TLR4/NFκB通路关键蛋白，提示其为菌群介导的宿主保护性代谢物
图 8. TLR4是12-HEPE发挥抗结肠炎作用的关键靶点
☑ 蛋白机制：12-HEPE显著抑制TLR4、MyD88、NFκB、IκBα及NLRP3表达，降低p-NFκB/NFκB、p-IκBα/IκBα比值
☑ 旁路影响：对TGFβ/SMAD及MAPK通路亦有抑制作用，但TLR4/NFκB为核心
☑ 分子对接：12-HEPE与TLR4结合自由能为−6.1 kcal/mol，结合于MD2疏水口袋
☑ 关键残基：HIS158、TYR183形成疏水相互作用，SER182、GLU265、PHE262、ALA157形成范德华力
☑ 动力学验证：100 ns MD模拟显示RMSD稳定在5.2 Å，Rg/SASA波动小，维持约2个氢键，RMSF<4 Å，证实结合稳定。
图 9. 12-HEPE通过阻断TLR4激活发挥结肠炎保护作用
☑ 靶点确证：TLR4激动剂KS09与12-HEPE联合给药后，12-HEPE对NFκB、IκBα磷酸化及MyD88、NLRP3的抑制作用完全消失
☑ 表型拯救：KS09存在时，12-HEPE对体重、结肠长度、粪便性状及DAI的改善作用全部失效
☑ 免疫逆转：杯状细胞恢复、CD4⁺/CD8⁺/巨噬细胞减少及炎症因子降低等效应均被阻断
☑ 结论：12-HEPE的抗结肠炎效应严格依赖于TLR4受体抑制，证实靶点特异性
图 10. 12-HEPE抗结肠炎机制的免疫细胞、炎症因子验证及临床队列检测
☑ 免疫调节：12-HEPE减少CD4⁺、CD8⁺、F4/80⁺细胞浸润，增加AB-PAS⁺杯状细胞
☑ 炎症平衡：降低TNFα、IL-1β、IFNγ、MPO、LBP、CCL2，升高IL-2、IL-4、IL-13、IL-17、IL-22
☑ 屏障修复：恢复Claudin-1、ZO-1及MUC-2表达，降低DAO
☑ 临床关联：活动期UC患者血清12-HEPE水平显著高于健康对照，提示其为宿主代偿性保护反应
☑ 转化价值：12-HEPE可能作为评估抗炎能力或预后的生物标志物，指导个体化补充治疗
参考文献：Chen, X., Shen, M., Zhang, R., et al. Sulfated Cyclocarya Paliurus Polysaccharide Sorchestrates the Gut Microbiome to Mobilize a Host-Derived 12-HEPE Against Ulcerative Colitis. Advanced Science, 2026. https://doi.org/10.1002/advs.75681 #肠道菌群#短链脂肪酸#肥胖#脂肪组织#粪菌移植#硫酸化青钱柳多糖
图 1. CP1的精细结构解析
☑ 结构基础：CP1主链由1,6-Glc与1,3-Gal以4:2比例交替连接，约每两个重复单元在O-2和O-6位发生取代
☑ 侧链组成：T-Araf、T-Glcp、1,4-Manp、1,3-Araf及1,2,6-Manp
☑ 硫酸化位点：2D NMR HSQC显示δ 84.71、83.82、80.11 ppm处峰减弱，证实C4（残基A）、C2（残基A）及C2（残基C）为主要硫酸化位点
☑ 表征手段：¹H NMR、DQF-COSY、HSQC、HMBC及SEM形貌观察联合确证
图 2. CP、SCP、ACCP及CMCP对DSS诱导小鼠结肠炎的缓解效应比较
☑ 筛选优势：SCP在体重维持、结肠长度保护、粪便性状改善及DAI降低方面效果最优
☑ 病理改善：SCP显著减轻炎症细胞浸润、绒毛丢失和隐窝破坏
☑ 分子机制：RNA-seq显示SCP组与模型组差异最大，MAPK、NFκB及ECM通路显著富集
☑ 免疫调节：SCP显著降低TNFα、IL-1β，恢复杯状细胞，减少CD4⁺/CD8⁺/巨噬细胞浸润
☑ 屏障修复：上调ZO-1、Occludin、Claudin-1及MUC-2表达，降低DAO、LBP、LPS水平
图 3. SCP对肠道菌群多样性及群落组成的重塑作用
☑ 菌群恢复：SCP使DSS扰动的菌群向正常组偏移，PCoA中SCP组最接近N组
☑ 门水平调控：显著降低Firmicutes丰度（p<0.05），升高Bacteroidetes丰度（p<0.05），优化F/B比值
☑ 关键菌属：富集g_Eubacterium等有益菌，降低c_Clostridiales等潜在致病菌
☑ 功能预测：SCP重塑的菌群增强SCFAs产生，恢复肠道微生态稳态
图 4. 抗生素清除实验验证SCP疗效依赖于肠道菌群
☑ 菌群清除：抗生素鸡尾酒显著耗尽肠道菌群，SCFAs降至模型组一半
☑ 表型逆转：抗生素处理后SCP对体重、结肠长度、粪便性状及DAI的改善作用完全消失
☑ 病理加剧：抗生素组炎症浸润和结构破坏较模型组更严重，SCP无法缓解
☑ 机制阻断：SCP对NFκB/ECM通路、紧密连接蛋白及细胞因子的调控在无菌状态下失效
图 5. 粪菌移植（FMT）验证SCP通过菌群介导抗结肠炎效应
☑ 移植成功：FMT组菌群组成与SCP供体高度相似，Bacteroidetes和Firmicutes变化趋势一致
☑ 表型复现：SCP粪菌移植可模拟SCP直接给药的疗效，改善体重、结肠长度及DAI
☑ 功能验证：FMT组SCFAs水平显著恢复，与SCP组相当
☑ 协同作用：FMT+SCP联合组未显著优于单独FMT组，提示SCP主要作为益生元而非直接抗炎。
图 6. 粪菌移植实验验证SCP通过重塑肠道菌群缓解结肠炎
☑ 宏观指标：FMT显著改善DSS诱导的体重下降、结肠缩短、粪便稀溏及pH升高
☑ 病理修复：恢复腺体排列，减轻炎症浸润和结构破坏
☑ 免疫调节：增加杯状细胞数量，降低CD4⁺/CD8⁺细胞浸润
☑ 通路抑制：FMT抑制NFκB、IκBα、SMAD2/3磷酸化及TLR4/MyD88/TGFβ3表达，与SCP机制一致
图 7. 12-HEPE外源性补充对DSS诱导结肠炎的缓解效应
☑ 代谢物筛选：靶向代谢组学发现SCP处理小鼠血清/肝脏中12-HEPE显著富集，抗生素清除后降低
☑ 功能验证：12-HEPE注射（100 ng/mL）可模拟SCP疗效，改善体重、结肠长度及DAI
☑ 病理改善：减轻结肠炎症浸润和结构破坏，恢复杯状细胞
☑ 机制指向：12-HEPE显著抑制TLR4/NFκB通路关键蛋白，提示其为菌群介导的宿主保护性代谢物
图 8. TLR4是12-HEPE发挥抗结肠炎作用的关键靶点
☑ 蛋白机制：12-HEPE显著抑制TLR4、MyD88、NFκB、IκBα及NLRP3表达，降低p-NFκB/NFκB、p-IκBα/IκBα比值
☑ 旁路影响：对TGFβ/SMAD及MAPK通路亦有抑制作用，但TLR4/NFκB为核心
☑ 分子对接：12-HEPE与TLR4结合自由能为−6.1 kcal/mol，结合于MD2疏水口袋
☑ 关键残基：HIS158、TYR183形成疏水相互作用，SER182、GLU265、PHE262、ALA157形成范德华力
☑ 动力学验证：100 ns MD模拟显示RMSD稳定在5.2 Å，Rg/SASA波动小，维持约2个氢键，RMSF<4 Å，证实结合稳定。
图 9. 12-HEPE通过阻断TLR4激活发挥结肠炎保护作用
☑ 靶点确证：TLR4激动剂KS09与12-HEPE联合给药后，12-HEPE对NFκB、IκBα磷酸化及MyD88、NLRP3的抑制作用完全消失
☑ 表型拯救：KS09存在时，12-HEPE对体重、结肠长度、粪便性状及DAI的改善作用全部失效
☑ 免疫逆转：杯状细胞恢复、CD4⁺/CD8⁺/巨噬细胞减少及炎症因子降低等效应均被阻断
☑ 结论：12-HEPE的抗结肠炎效应严格依赖于TLR4受体抑制，证实靶点特异性
图 10. 12-HEPE抗结肠炎机制的免疫细胞、炎症因子验证及临床队列检测
☑ 免疫调节：12-HEPE减少CD4⁺、CD8⁺、F4/80⁺细胞浸润，增加AB-PAS⁺杯状细胞
☑ 炎症平衡：降低TNFα、IL-1β、IFNγ、MPO、LBP、CCL2，升高IL-2、IL-4、IL-13、IL-17、IL-22
☑ 屏障修复：恢复Claudin-1、ZO-1及MUC-2表达，降低DAO
☑ 临床关联：活动期UC患者血清12-HEPE水平显著高于健康对照，提示其为宿主代偿性保护反应
☑ 转化价值：12-HEPE可能作为评估抗炎能力或预后的生物标志物，指导个体化补充治疗
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