重磅研究!南昌大学江西医学院发表10.6分新研究:CHG 指数与 MASLD 患者死亡风险呈 U 型关联,5.31 为关键拐点,临床干预有了新靶点

代谢相关脂肪性肝病（MASLD）已成为全球高发的慢性肝脏疾病，其发病与代谢紊乱密切相关，且心血管疾病是导致患者死亡的主要原因之一。胆固醇 - 高密度脂蛋白 - 葡萄糖（CHG）指数作为整合脂质与糖代谢的新兴生物标志物，在评估代谢紊乱相关疾病预后中展现出潜力，但目前其与 MASLD 患者全因死亡（ACM）和心血管死亡（CVM）风险的关联尚不明确。

本研究基于美国国家健康和营养检查调查（NHANES）1999-2018 年队列（13,286 例 MASLD 患者）和健康与退休研究（HRS）2016 年队列（2,914 例 MASLD 患者），通过加权 Cox 回归、限制性立方样条（RCS）、阈值分析等方法，系统探究 CHG 指数与 MASLD 患者死亡风险的关系，并揭示潜在中介机制。研究首次证实 CHG 指数与 MASLD 患者 ACM 和 CVM 风险存在显著 U 型关联，为临床 MASLD 风险分层和预后评估提供了简单经济的新工具。

1. MASLD 的临床现状与危害

MASLD 是全球患病率最高的慢性肝病，全球患病率约 30% 且持续上升，其诊断需同时满足肝脂肪变性和至少一项 cardiometabolic 风险因素（如肥胖、高血糖、高血压等），较传统的非酒精性脂肪肝（NAFLD）更精准反映代谢相关的肝脏病变。除肝纤维化、肝硬化、肝癌等肝脏并发症外，MASLD 患者心血管疾病发生率极高，心血管事件已成为其主要死亡原因，因此探究影响 MASLD 患者死亡风险的代谢相关因素具有重要临床意义。

2. 代谢标志物的研究现状

目前已有甘油三酯 - 葡萄糖（TyG）指数、脂质累积产物（LAP）等代谢复合标志物用于评估代谢紊乱和预测心血管风险，但这些标志物多依赖单一脂质成分，忽略了总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）等关键指标。CHG 指数整合了 TC、HDL-C 和空腹血糖（FBG），能更全面反映动脉粥样硬化相关胆固醇、保护性 HDL-C 与糖代谢应激的平衡状态，在 2 型糖尿病、脑卒中、主动脉瓣狭窄等疾病的预后评估中已展现出优于传统标志物的潜力。

3. 现有研究缺口

尽管 CHG 指数在代谢性和心血管疾病中的价值已得到初步验证，但针对肝脏疾病尤其是 MASLD 患者的研究较少，其与 MASLD 患者死亡风险的关联、剂量效应关系及潜在作用机制尚未明确，亟需大样本前瞻性研究填补这一空白。

1. 研究设计框架

• 人群筛选：NHANES 队列纳入 1999-2018 年 10 个周期的 20 岁以上 MASLD 患者，排除 CHG 指数缺失、无死亡随访数据等人群，最终纳入 13,286 例；HRS 队列纳入 2016 年 50 岁以上 MASLD 患者 2,914 例。
• 定义与测量：采用肝脂肪变性指数（HSI>36）定义肝脂肪变性；CHG 指数计算公式为 Ln [TC（mg/dL）×FBG（mg/dL）/（2×HDL-C（mg/dL））]；结局指标通过国家死亡指数（NDI） linkage 获取，随访中位时间分别为 112 个月（NHANES）和 4 年（HRS）。
• 统计分析：采用加权 Cox 回归模型分析 CHG 指数与死亡风险的关联；RCS 分析检验非线性关系；阈值分析确定关联的拐点；亚组分析探索年龄、BMI 等因素的效应修饰作用；中介分析量化体重调整腰围指数（WWI）、中性粒细胞（NE）、估计葡萄糖处置率（eGDR）的中介效应；通过调整降糖降脂药物使用、排除早期死亡病例等 5 种敏感性分析验证结果稳定性。

• 首次在双前瞻性队列中系统验证 CHG 指数与 MASLD 患者 ACM 和 CVM 的关联；
• 揭示 CHG 指数与死亡风险的 U 型剂量效应关系及具体阈值，为临床干预提供量化参考；
• 明确 WWI、NE、eGDR 介导 CHG 指数对死亡风险影响的比例，初步阐明作用机制；
• 针对不同年龄、BMI 等亚组进行分析，为精准风险分层提供依据。

• 随访期间 NHANES 队列发生 1,688 例 ACM（12.7%）和 551 例 CVM（4.1%）；Kaplan-Meier 生存曲线显示，CHG 指数 Q4 组的 ACM 和 CVM 累积风险显著高于其他三组（log-rank 检验 P<0.001）。
• 加权 Cox 回归分析显示，调整性别、年龄、生活方式、合并症等协变量后，CHG 指数每升高 1 个单位，ACM 风险增加 50%（HR=1.50，95% CI 1.30-1.74，P<0.001），CVM 风险增加 53%（HR=1.53，95% CI 1.16-2.02，P=0.002）；Q4 组较 Q1 组 ACM 风险增加 30%（HR=1.30，95% CI 1.07-1.57，P=0.008）。

• ACM 的拐点为 5.31，低于该值时 CHG 指数与 ACM 呈负相关（HR=0.58，95% CI 0.38-0.90，P=0.015），高于该值时呈正相关（HR=2.05，95% CI 1.71-2.47，P<0.001）；
• CVM 的拐点为 5.35，低于该值时 CHG 指数与 CVM 呈负相关（HR=0.39，95% CI 0.19-0.84，P=0.016），高于该值时呈正相关（HR=2.60，95% CI 1.81-3.74，P<0.001）。

• 年龄亚组：<60 岁人群中 CHG 指数与 ACM（HR=2.23，95% CI 1.68-2.96，P<0.001）和 CVM（HR=3.11，95% CI 1.72-5.63，P<0.001）的关联显著强于≥60 岁人群（交互 P<0.001）；
• BMI 亚组： lean 人群（BMI<25 kg/m²）中 CHG 指数与 ACM 的关联（HR=5.22，95% CI 1.83-14.94，P=0.002）显著强于非 lean 人群（HR=1.50，95% CI 1.28-1.74，P<0.001）（交互 P=0.006）；
• 性别、糖尿病、高血压等亚组中，CHG 指数与死亡风险的关联方向一致，无显著交互效应。

• 对 ACM 的中介比例：WWI 为 12.56%，NE 为 13.91%，eGDR 为 24.23%；
• 对 CVM 的中介比例：WWI 为 9.88%，NE 为 22.75%，eGDR 为 47.44%，其中 eGDR 的中介效应最为显著。

• HRS 队列验证：调整协变量后，CHG 指数与 ACM 呈显著正相关（Model 3：HR=1.49，95% CI 1.11-2.01，P=0.009），与 NHANES 队列结果一致；
• 敏感性分析：调整降糖降脂药物、排除 2 年内死亡病例、更换肝脂肪变性诊断标准等 5 种方法分析后，核心关联结果均无显著变化，证实研究结论稳健。

在 MASLD 患者中，限制性立方样条（RCS）分析揭示了 CHG 指数与全因死亡（ACM）及心血管死亡（CM）之间存在显著的非线性关联。在充分校正年龄、性别、BMI、血压、肾功能、血糖、生活方式及合并症等多种混杂因素后，CHG 指数的升高与死亡风险的增加呈现出明显的剂量 - 反应关系，且在特定阈值后风险上升更为陡峭。这一发现不仅进一步证实了 CHG 指数作为 MASLD 患者预后评估指标的重要价值，还为理解代谢相关脂肪性肝病患者死亡风险的病理生理机制提供了新的视角，同时也为临床中基于 CHG 指数进行风险分层和个体化管理提供了重要的循证依据。

在 MASLD 患者中，中介效应分析表明，WWA、RNE 和 GDF 这三个因素在 CHG 指数与全因死亡（ACM）及心血管死亡（CM）的关联中发挥了显著的中介作用。在充分校正多种混杂因素后，CHG 指数的升高可通过影响 WWA、RNE 和 GDF 的水平，进而间接增加患者的全因死亡及心血管死亡风险。这一发现不仅揭示了 CHG 指数影响 MASLD 患者预后的潜在病理生理通路，也为开发针对这些中介因素的干预靶点、从而降低高 CHG 指数患者的死亡风险提供了新的科学依据和治疗方向。

本研究基于双前瞻性队列首次证实，CHG 指数与 MASLD 患者 ACM 和 CVM 风险存在显著 U 型关联，ACM 和 CVM 的拐点分别为 5.31 和 5.35，过高或过低的 CHG 指数均会增加死亡风险。该关联在 < 60 岁和 lean MASLD 患者中更为显著，且通过 WWI（肥胖相关）、NE（炎症相关）、eGDR（胰岛素抵抗相关）三条路径部分介导。

1. 临床意义

CHG 指数仅需常规检测的 TC、HDL-C、FBG 即可计算，操作简便、成本低廉，可作为 MASLD 患者死亡风险分层的实用工具。临床实践中，可通过生活方式干预（如改善饮食质量、增加体力活动、适度减重）或降糖降脂药物治疗，将 MASLD 患者的 CHG 指数维持在 5.31-5.35 的最佳范围，以降低死亡风险。

2. 研究局限性

• 为观察性研究，无法完全确立因果关系；

• CHG 指数仅在基线测量，未捕捉其长期动态变化；

• HRS 队列仅纳入 50 岁以上人群，年轻 MASLD 患者中的适用性需进一步验证；

• 未纳入饮食质量、药物依从性、遗传多态性等潜在混杂因素；

• 肝脂肪变性基于 HSI 推断，缺乏影像学或组织学证实；

• 研究人群均来自美国，可能存在种族和地域局限性。

3. 未来研究方向

未来需开展多中心、跨种族队列研究验证 CHG 指数阈值的普适性；通过纵向研究探索 CHG 指数动态变化与 MASLD 预后的关联；开展干预性研究验证靶向调节 CHG 指数是否能改善 MASLD 患者结局；进一步深入探究 U 型关联的生物学机制，尤其是极低 CHG 指数增加死亡风险的具体原因。