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南昌大学黄小林、陈廷涛及一附院丁露联合港中深唐本忠院士团队:工程菌生物杂交微型机器人诱导肿瘤焦亡增效IL-2免疫治疗

2026-04-01 09:29:33

01 导读

南昌大学黄小林研究员、陈廷涛研究员及南昌大学第一附属医院丁露联合香港中文大学（深圳）唐本忠院士在国际期刊《ACS Nano》（中科院1区，IF=16.1）发表题为“Engineered Bacteria-Driven Biohybrid Microrobots Potentiate IL-2 Immunotherapy by Evoking Pyroptosis”的研究论文。该研究开发了一种名为IL-2@Z/C/A的生物混合材料。该材料巧妙集成了能够分泌IL-2变体的工程化大肠杆菌（IL-2-EcN）、ZIF-8框架、聚集诱导发光（AIE）光敏剂及过氧化氢酶，通过诱导肿瘤细胞“焦亡”并重塑肿瘤微环境，显著提升了IL-2免疫治疗的效力，为实现冷肿瘤向热肿瘤的转变提供了全新策略。

02 研究背景

白细胞介素-2（IL-2）是首个获FDA批准用于转移性黑色素瘤和肾细胞癌的免疫疗法，具有强大的促进T细胞增殖和效应功能。然而，天然IL-2的临床应用受到反应率低、严重的剂量依赖性毒性、半衰期短（<30分钟）以及脱靶激活免疫细胞等限制。为了突破这些瓶颈，研究者们转向蛋白质工程和工程化细菌载体。工程化细菌能够凭借其天然的趋化性，靶向定植于肿瘤的缺氧和坏死核心，并在原地充当“生物反应器”持续生产治疗药物。尽管如此，肿瘤内部极其严峻的缺氧和免疫抑制微环境（TME）依然阻碍了免疫细胞的有效浸润和激活。因此，亟需一种能够同时诱导免疫原性细胞死亡（ICD）并重塑微环境的协同治疗方案。细胞焦亡（Pyroptosis）作为一种高度促炎的程序性细胞死亡方式，能够通过释放促炎细胞因子和损伤相关分子模式（DAMPs），强力激活免疫系统。基于此，本研究通过构建生物混合机器人，旨在协同实现细胞焦亡诱导与局部IL-2精准递送。

03 研究结果

研究团队首先通过一锅法生物矿化策略，在分泌IL-2变体的工程化大肠杆菌表面生成ZIF-8涂层，并同时负载AIE光敏剂（TEPy）和过氧化氢酶（CAT），构建了IL-2@Z/C/A微型机器人。SEM和TEM表征证实，ZIF-8成功在细菌表面形成了一层均匀且致密的保护壳（Fig. 1），这不仅能有效防止药物在全身循环中发生提前泄露，还保护了细菌在到达肿瘤前的活性。

Fig.1IL-2@Z/C/A的合成与表征

在肿瘤细胞模拟酸性微环境的条件下，ZIF-8框架发生降解，释放出锌离子Zn²⁺、AIE光敏剂和过氧化氢酶，并使细菌恢复代谢活力。进一步的研究发现，在白光照射下，AIE光敏剂产生的ROS与Zn²⁺、细菌来源的病原体相关分子模式（PAMPs）协同作用，激活了Cle-caspase/GSDMD介导的细胞焦亡通路（Fig. 2）。

Fig.2 IL-2@Z/C/A诱导肿瘤细胞焦亡

在体内实验中，IL-2@Z/C/A利用EcN的天然趋性精准聚集于肿瘤部位。进一步的，过氧化氢酶分解肿瘤内的H₂O₂产生氧气，有效缓解肿瘤缺氧并逆转由HIF-1α诱导的免疫抑制。这种多重协同机制不仅促进了树突状细胞（DC）的成熟，还显著增加了肿瘤浸润性细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）的数量。在黑色素瘤B16F10模型中，IL-2@Z/C/A联合抗PD-L1治疗实现了近乎完全的肿瘤退缩，并建立了强大的免疫记忆效应，有效预防了肿瘤复发和远端转移（Fig.3）。

Fig.3 IL-2@Z/C/A协同免疫治疗显著增强肿瘤抑制效果

04 研究结论

综上所述，这项研究开发了一种极具潜力的生物混合微型机器人平台，通过将局部IL-2递送与Zn²⁺/AIE/PAMPs介导的细胞焦亡诱导相结合，阐明了“细胞焦亡增强ICD→缺氧缓解→IL-2局部增效”的协同机制。该系统成功将免疫原性极低的“冷肿瘤”转化为响应性良好的“热肿瘤”，为提高临床免疫检查点阻断疗法的响应率提供了新思路。

05 作者简介

黄小林，博士，研究员，博士生导师，南昌大学国际食品创新研究院副院长，食品学院食品营养与安全系主任，入选国家级青年拔尖人才、全球前2%顶尖科学家、江西省“千人计划”科技创新高端人才、江西省首批“青年井冈”学者、江西省杰出青年基金获得者、江西普通高校金牌青年教师（教学名师）。长期从事食品安全快速检测的基础理论与应用研究。主持国家重点研发计划青年科学家项目、国家自然科学基金等国家及省部级项目10余项。以第一或通讯作者在Nature Communications等期刊发表高水平论文120余篇，他引超7000次，h-index 53。授权国家发明专利30余件，参与制定国家及地方标准5项。获中国国际大学生创新大赛国家金奖2项、江西省自然科学一等奖2项、江西省教学成果一等奖1项、中国食品科学技术学会科学技术奖自然科学奖二等奖1项。担任Frontiers in Bioengineering and Biotechnology期刊副主编以及Nano-Micro Letters等多个SCI期刊的编委及客座主编。

陈廷涛，研究员/赣江特聘教授，博士生导师，南昌大学药学院副院长/转化医学研究院副院长、生物工程药物江西省重点实验室主任，生物工程药物及其技术国家地方联合工程研究中心、江西省国家科技创新平台培育平台“生物工程药物技术创新中心”微生物方向负责人。担任Canadian Journal of Infectious Diseases & Medical Microbiology主编（IF=2.6），以第一/通讯作者在Cell Reports、Gut Microbes、Advanced Science等期刊发表SCI论文170篇，获微生物学领域2025年全球前2%科学家；授权专利40件；主持国家重点研发计划等国家/省部级项目19项，横向课题36项，总经费逾4700万。