IF15.7!南昌大学附一院凭'多组学'登NC!

📍南昌大学第一附属医院 张呈生教授团队发表于Nature Communications，第一作者张鹏、马金荣等。本研究打通代谢重编程 + 组蛋白乳酸化+肿瘤免疫抑制三大热点，首次完整揭示胰腺癌免疫治疗抵抗的关键机制。

🌍 研究背景
胰腺癌80%以上为导管腺癌，免疫检查点抑制剂几乎无效。
核心原因：肿瘤微环境高度免疫抑制，中性粒细胞大量浸润并直接抑制 CD8⁺ T 细胞功能。
已知肿瘤高糖酵解产生大量乳酸，乳酸可介导组蛋白乳酸化（H3K18la） 新型表观修饰。
但能否通过靶向该通路，逆转免疫抑制、恢复 PD-1 疗效？

⏩ 核心结果
1️⃣ 高糖酵解驱动中性粒细胞浸润、压制 CD8⁺T 细胞
-高糖酵解 → 乳酸大量积累
-乳酸 → 招募中性粒细胞、抑制 CD8⁺T 细胞功能
-最终形成免疫荒漠，肿瘤快速进展
2️⃣ 关键趋化因子：CXCL1（中性粒细胞 “招募信号”）
-糖酵解通过转录激活CXCL1
-CXCL1 是中性粒细胞最核心趋化因子
-抑制糖酵解可直接降低 CXCL1、减少中性粒细胞
3️⃣ 表观修饰：H3K18la 直接激活 CXCL1 转录
-乳酸直接提高组蛋白 H3K18 乳酸化（H3K18la）
-H3K18la 直接结合CXCL1 启动子
-直接驱动 CXCL1 高表达，形成免疫抑制
4️⃣ 关键酶：PCAF 是新型组蛋白乳酸转移酶（writer）
-首次鉴定：PCAF 催化 H3K18la
-敲低 / 抑制 PCAF → H3K18la 下降 → CXCL1 下降
-成为胰腺癌全新表观靶点

🔍 核心机制：
胰腺癌细胞高糖酵解产生乳酸 → 乳酸通过 PCAF 催化 H3K18la 乳酸化 → 激活 CXCL1 转录 → 招募中性粒细胞 → 抑制 CD8⁺ T 细胞 → 免疫逃逸；靶向 PCAF 可阻断该通路并增强 PD-1 疗效。

🎯本研究首次阐明胰腺癌糖酵解通过乳酸 - PCAF-H3K18la-CXCL1 轴招募中性粒细胞、介导免疫逃逸，并提出PCAF 抑制剂联合 PD-1的全新治疗策略，是代谢 + 表观 + 免疫交叉领域的范作！