文章精选 | 脊髓胶质瘤治疗新靶点?南昌大学二附院祝新根团队最新成果揭秘

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The anti-cancer role of tumor protein p53-induciblenuclear protein 2/nuclear factor-KB/nuclear factorerythroid 2-related factor 2/heme oxygenase-1 pathwayin spinal cord glioma

肿瘤蛋白p53诱导型核蛋白2/核因子κB/核因子E2相关因子2/血红素加氧酶1通路在脊髓胶质瘤中的抗癌作用

脊髓胶质瘤（SCG）是一种极为罕见的中枢神经系统肿瘤，仅占所有原发性中枢神经系统肿瘤的不到5%。由于发病率低、病例稀少，目前针对恶性及高级别SCG的标准治疗方案尚未建立，临床主要依赖回顾性分析和有限病例的经验总结。

在这种背景下，深入阐明SCG的分子病理机制，寻找新的治疗靶点，成为该领域亟待突破的科学问题。

图1 TP53INP2在四种人胶质瘤细胞系中均显著高表达（a），敲低后显著诱导凋亡（c-d）、抑制增殖（e-i）

TP53INP2（肿瘤蛋白p53诱导核蛋白2）是一种具有双重功能的蛋白质，既参与细胞自噬调控，又能在细胞核内发挥转录因子作用。既往研究发现，TP53INP2在不同实体瘤中的表达模式并不一致：在头颈鳞癌和结直肠癌中呈低表达，而在膀胱癌中则显著高表达并促进肿瘤侵袭。

南昌大学第二附属医院神经外科朱新根教授团队首次系统揭示了TP53INP2在脊髓胶质瘤中的促癌作用：

• 表达特征：TP53INP2在U118、LN229、U87、U251四种人胶质瘤细胞系中均显著高表达，其中U251细胞表达水平最高（图1a）

• 功能验证：敲低TP53INP2后，U251细胞凋亡率明显升高（图1c-d），增殖能力显著受抑——CCK-8检测细胞活力下降（图1e）、克隆形成数减少（图1f-g）、EdU阳性细胞比例降低（图1h-i）

图2：敲低TP53INP2抑制NF-κB激活（a-b, i-j），促进Nrf2/HO-1通路活化（c-h）

研究团队进一步挖掘了TP53INP2发挥促癌作用的分子机制，聚焦于NF-κB/Nrf2/HO-1这一经典抗氧化应激通路：

敲低TP53INP2后，NF-κB蛋白水平显著降低，IκB蛋白水平明显升高（图4a-b, d-e）

Nrf2蛋白及HO-1蛋白水平均显著升高（图2a, c, f）

细胞ROS水平明显降低，抗氧化酶GSH-Px和SOD活性显著增强

免疫荧光验证显示：Nrf2荧光强度在TP53INP2敲低后显著增强（图2g-h），而NF-κB荧光信号明显减弱（图2i-j），从亚细胞定位层面证实了通路调控关系。

图3：敲低TP53INP2增加免疫细胞数量（a-d）、抑制肿瘤生长（e-g）、促进凋亡（h-k）、抑制EMT（l-p）、缓解氧化应激（q-t）、调控NF-κB/Nrf2/HO-1通路（u-z）

研究通过裸鼠皮下移植瘤实验进行了充分验证：

• 肿瘤生长：si-TP53INP2组肿瘤体积显著缩小、重量明显减轻（图3e-g）

• 增殖与凋亡：Ki67阳性率降低（图3h-i），TUNEL阳性率升高（图3j-k）

• 免疫微环境：嗜酸性粒细胞、淋巴细胞和巨噬细胞数量均显著增加（图3a-d）

• EMT与氧化应激：E-cadherin升高，N-cadherin、vimentin、snail1降低（图5l-p）；GSH-Px、SOD活性升高，ROS水平降低（图3q-t）

• 通路蛋白：NF-κB/Nrf2/HO-1通路相关蛋白水平发生相应逆转（图3u-z）

本研究的核心价值：

靶点确认：首次证实TP53INP2是脊髓胶质瘤的潜在致癌基因，为其作为治疗靶点提供了实验依据。

通路阐明：揭示了TP53INP2通过抑制Nrf2/HO-1抗氧化通路、激活NF-κB炎症信号促进肿瘤进展的分子机制。

治疗策略：为开发针对TP53INP2/NF-κB/Nrf2/HO-1轴的SCG靶向治疗方案提供了新思路。

作者客观指出，本研究为初步机制探索，TP53INP2调控该通路的直接分子互作关系仍需进一步深入研究，临床样本的验证也是后续转化医学研究的重要方向。

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