南昌大学喻本桐、王建斌Cell Reports!!破解肺腺癌抵御铜死亡的核心机制!!

医学研究前沿——聚焦医学前沿研究进展。100多万医学领域硕博医生们订阅的微信公众号。点击标题下蓝字“医学研究前沿”关注，我们将为您提供最有价值、最前沿的医学前沿资讯。

铜是维持人体正常生理运转的必需微量元素，同时深度参与肿瘤增殖、血管生成以及转移等多项进程。当细胞内部铜离子含量超出安全范围时，会触发铜死亡这一新型细胞死亡模式，该机制依托铜离子发挥作用，和传统细胞凋亡存在明显区别，如今已成为肿瘤治疗领域的重点研究方向。肺腺癌作为肺癌主要亚型，临床治疗始终面临诸多挑战，相关研究发现肺腺癌组织内铜离子浓度普遍异常偏高，肿瘤细胞还能耐受高浓度铜离子，借此规避铜死亡作用，不断增殖发展。铁氧还蛋白 1 是铜死亡发生不可或缺的关键蛋白，该蛋白表达量下降会直接造成肿瘤细胞对铜死亡产生抵抗，不过目前医学界尚未明确肺腺癌中 FDX1 蛋白下调的上游调控通路。蛋白质琥珀酰化修饰是线粒体中十分常见的翻译后修饰，能够改变蛋白结构与功能，而去琥珀酰化酶 SIRT5 主要分布于线粒体中，参与调控细胞多条代谢通路，但该蛋白是否会干预铜死亡进程，此前一直没有明确研究结论，这也成为本次研究需要攻克的核心问题。

在这项研究中，研究人员首先检测了肺腺癌组织与细胞内的铜离子水平，确认肺腺癌整体处于高铜环境，且肿瘤细胞普遍具备铜死亡抵抗能力。团队围绕去琥珀酰化酶 SIRT5 展开深入实验，结果显示铜离子应激会促使细胞内 SIRT5 表达量上升，进而降低整体蛋白质琥珀酰化修饰水平。后续机制实验证实，SIRT5 能够特异性结合铁氧还蛋白 1，并对该蛋白第 84 位赖氨酸位点实施去琥珀酰化修饰。这一修饰行为会激活 TRIM8 介导的泛素化反应，让 FDX1 蛋白经由蛋白酶体途径被降解，最终使肺腺癌细胞形成稳定的铜死亡抗性。研究团队还开展了联合用药试验，选用 SIRT5 抑制剂 MC3482 搭配铜死亡诱导剂 Elesclomol-Cu 进行测试，体外细胞实验证实二者可协同抑制肿瘤细胞活性。研究人员进一步构建异种移植瘤小鼠与基因编辑肺癌小鼠模型，动物实验结果表明，该联合用药方案可以有效抑制体内肿瘤组织生长。此次研究完整梳理出 SIRT5 调控肺腺癌铜死亡抵抗的分子链条，同时验证了靶向该通路联合用药的实际效果，为后续临床应用打下了实验基础。

本次研究系统阐释了肺腺癌抵抗铜死亡的全新分子机制，填补了该领域上游调控通路的研究空白，具备重要的理论与临床价值。研究明确高铜环境会诱导 SIRT5 异常表达，该蛋白通过修饰 FDX1 关键位点，启动泛素化降解流程，成为肺腺癌细胞规避铜死亡的核心环节，清晰解释了为何肺腺癌会出现铜死亡耐药现象。从理论层面来看，该成果建立起 SIRT5、蛋白质琥珀酰化修饰与铜死亡三者之间的关联，拓展了线粒体蛋白修饰在肿瘤死亡调控领域的研究边界，也为其他肿瘤铜死亡相关研究提供了参考思路。在临床应用方面，研究证实 SIRT5 抑制剂与铜死亡诱导剂的组合疗法可以有效对抗肺腺癌，在多种动物模型中均展现出理想的抑瘤效果，具备较高的临床转化潜力。该治疗思路跳出了传统肺腺癌治疗框架，开辟了靶向铜死亡通路的联合治疗新方向。未来围绕 SIRT5 靶点开发专用药物、优化联合用药方案，有望改善肺腺癌患者的治疗现状，为攻克肿瘤耐药难题提供新的解决路径。