“衰老”专刊:南昌大学田小利团队——细胞衰老及衰老相关分泌表型

1 SASP组成

衰老相关分泌表型（senescence-associated secretory phenotype, SASP）是由衰老细胞分泌或由跨膜蛋白通过胞外结构域脱落释放到细胞外空间的，包含蛋白质、脂质、代谢物、细胞外囊泡和其他物质的复杂混合物。主要包括促炎细胞因子、趋化因子、生长因子、胞外基质重构酶类、止血相关因子、损伤相关的分子模式、活性脂质、代谢产物以及细胞外囊泡包括外泌体和微囊泡等。

2 SASP的生物学功能

    SASP可以通过自分泌和旁分泌途径影响组织微环境和周围细胞。它们的作用具有两面性，根据背景、时序及成分构成发挥“有害”或“有益”的作用：即急性、瞬时的SASP可发挥有益作用，包括肿瘤抑制、伤口愈合、组织重塑与发育模式形成；当衰老细胞持续存在时，慢性持续SASP则会驱动炎症、纤维化及疾病发生。因此，研究SASP的功能只有与时空结合才有意义。

3 衰老相关分泌表型调控机制

    SASP的形成是一个动态过程，因细胞衰老类型、组织细胞类型和衰老程度而异。其表达和分泌涉及多个层次，包括染色质重塑、转录、转录后调节、mRNA翻译、细胞内运输和分泌控制。主要包括细胞通过ATM、p38 MAPK、mTOC1和cGAS-STING等感受诱导衰老信号（DNA损伤、原癌基因激活、胞内DNA片段等刺激），然后激活NF-kB及其辅助转录增强因子C/EBPb等，最后启动SASP相关组分的表达。

4 衰老相关分泌表型的异质性

    与复制型衰老相比，原癌基因诱导的衰老通常产生更强的时序动态变化的SASP，富含强炎症因子与免疫招募相关成分；发育型衰老SASP的特征是产生富含形态发生因子、非炎症性的SASP；复制型衰老产生促炎性、损伤信号型SASP，参与衰老及衰老相关病理过程；组织损伤愈合诱导衰老的SASP与复制型衰老SASP的核心区别在于损伤诱导型衰老促炎因子是一过性的或者短暂的，损伤诱导型衰老依赖PDGF-AA而不是PDGF-BB，且基质金属蛋白酶水平较高；静息起源衰老是2024年提出的细胞衰老新模式，指细胞可从静息态直接转为衰老，绕过了传统的、依赖增殖相关损伤累积的通路，目前对静息起源衰老的SASP研究还不是很多，通常推测发生的时间更漫长、发生于干细胞或长时间深度静息的细胞，其炎症因子可能更少等。

    SASP在衰老的早期和晚期的组分并不完全一样。细胞衰老的早期产生的SASP可能是有益的，而晚期持续产生SASP可能是有害的。即使同一种衰老类型的不同组织细胞之间的SASP也不一样。这些异质性可能反映了细胞类型功能属性上的差异，也可能是因为不同细胞对相同刺激的不同应答所致。

5 衰老相关分泌表型与衰老干预

    既然持续慢性SASP驱动炎症、纤维化及疾病发生，抑制SASP则可在不清除衰老细胞情况下减轻其对组织的损伤，这种延缓衰老的方法即senomorphic therapy，可直译为“衰老表型控制疗法”或“衰老相关分泌表型抑制疗法”。该方法“治标”（针对SASP）“不治本”（没有清除衰老细胞），也可译为“衰老细胞控标疗法”。用于衰老细胞控标疗法的药物即为senomorphics（衰老相关分泌表型抑制剂）。该方法与衰老细胞清除疗法（senolytic therapy）相比具有很多优势，至少可以维持瞬时性衰老SASP组分发挥正常有益的生理功能等。雷帕霉素、鲁索利替尼、二甲双胍、白藜芦醇、亚精胺、NMN（β-烟酰胺单核苷酸）等是衰老细胞控标疗法常见的药物分子。

6 临床研究进展、问题和未来方向

    衰老细胞控标疗法临床转化面临诸多挑战。除伦理问题外，还包括以下几个技术层面的问题：首先，缺乏有效评估个体衰老程度的方法。其次，SASP具有异质性，使得广谱SASP抑制不易实现。再者，时序动态变化导致干预的时间窗口难以确定。另外，存在潜在的脱靶效应的安全性隐患。最后，长期抑制SASP可能会削弱其有益功能。不同组织间衰老细胞的异质性进一步增加了治疗靶向的难度。未来的衰老表型调控策略可能需要SASP的选择性抑制，确保在抑制有害分泌因子的同时保留有益的旁分泌信号正常转导。“延缓衰老”的真正含义是维持、重建或改善细胞、组织以及个体的生理功能。因此，衰老干预效果尤其是长期效果需要生理功能层面的最终验证。

7 小结及展望

    本文总结了细胞衰老的特征、分类，着重讨论了SASP的组成、产生的机制、异质性及其在延缓衰老方面的应用，有助于理解“衰老细胞仍保持代谢活性且通过SASP因子发挥自分泌和旁分泌效应参与生物学过程的调控”这一生物学现象。SASP受多种因素影响，表现出异质性。但异质性可能是衰老细胞参与特定场景相关生物学过程之必须，它不仅为更精细地研究细胞衰老机制提供了研究窗口，也为干预衰老提供了可能性。所有干预衰老的效果尤其是长期效果需要在生理功能上予以验证。

田小利，南昌大学生命科学学院二级教授，科技部973项目“血管衰老及相关疾病的生物学基础”首席；科技部重点研发“营养、运动对老年健康的影响和干预作用”项目负责人。江西省创新创业高层次人才“千人计划”入选者，组建南昌大学人类衰老研究所。原南昌大学生命科学学院院长，享受国务院政府特殊津贴。主要研究衰老及心血管疾病的分子机制。主持国家自然科学基金委重点项目4项、科技部973及重点研发课题4项，国家自然基金面上项目、江西省重点研发等多项。中国生理学会衰老与健康专业委员会主任委员，中国老年学和老年医学学会衰老基础医学主任委员、老年病学分会副主任委员、基础与转化医学分会副主任委员。任Aging Cell、BioEssays、Molecular Genetics and Genomics、Genes等期刊编委。发表科研论文（包括Nature等）110余篇、书籍6部；曾获教育部科技进步奖2项、省科技进步奖2项、发明专利9项。