Cell子刊 | 南昌大学喻本桐/王建斌发现肺腺癌抵抗铜死亡新机制
铜死亡（Cuproptosis）是由铜过载触发、依赖铜离子的新型细胞死亡方式，已成为肿瘤领域新兴的治疗研发方向，但调控该过程的肿瘤特异性分子通路尚不明确。
2026年6月1日，南昌大学喻本桐、王建斌共同通讯在Cell Reports（IF=8.1）在线发表题为“SIRT5-mediated FDX1 desuccinylation confers cuproptosis resistance in lung adenocarcinoma”的研究论文。本研究证实肺腺癌（LUAD）组织铜离子含量异常升高，且LUAD细胞株普遍对铜死亡产生耐受。机制层面：铜应激上调去琥珀酰化酶SIRT5表达，使LUAD细胞整体蛋白琥珀酰化修饰水平下降。研究进一步证实，SIRT5可靶向铁氧还蛋白1（FDX1）第84位赖氨酸（Lys84）位点并对其去琥珀酰化修饰，是调控铜死亡的关键中介分子；该修饰可启动TRIM8介导的泛素化反应，促使FDX1经蛋白酶体途径降解，最终造成细胞铜死亡抗性上升。以上结果阐明SIRT5在LUAD铜死亡抵抗中发挥关键作用。值得关注的是，SIRT5抑制剂MC3482联用铜死亡诱导剂Elesclomol-Cu可在体内协同抑制肿瘤生长，具备良好的临床转化潜力。本研究解析了肿瘤铜死亡耐药的分子机制，为LUAD提供了全新的治疗思路。
铜元素在促进细胞代谢、维持机体基础生命活动中不可或缺，同时还深度参与肿瘤发生、血管生成、肿瘤复发与远处转移进程。但胞内铜离子浓度超过临界阈值时，会诱发一种特殊的细胞死亡形式-铜死亡。铜离子过量蓄积通过引发线粒体蛋白毒性应激启动铜死亡，最终造成细胞凋亡。相较于正常细胞，肿瘤细胞可耐受更高浓度铜离子，借此促进自身增殖并拮抗铜死亡。已有多项研究证实，诱导肿瘤细胞发生铜死亡是极具潜力的抗肿瘤治疗方向，但肺腺癌（LUAD）中铜死亡的启动、级联放大及抑制调控机制尚不明确。铁氧还蛋白1（FDX1）是铜死亡发生的必需分子：该蛋白可促使脂酰化蛋白二氢硫辛酰胺S-乙酰转移酶（DLAT）、二氢硫辛酰胺S-琥珀酰转移酶（DLST）异常聚集，造成铁硫簇（Fe-S）蛋白耗竭，同时将二价铜（Cu²⁺）还原为毒性更强的一价铜（Cu⁺），最终介导细胞死亡。FDX1蛋白下调、脂酰化蛋白丢失是肿瘤细胞铜死亡的特征性标志物，但FDX1降解属于铜死亡的结果而非诱因；反之，FDX1低表达会使细胞产生铜死亡耐药。此外，FDX1是铜死亡诱导剂Elesclomol的关键作用靶点，多种肿瘤中FDX1表达下调是肿瘤耐受铜死亡的重要原因，但肿瘤内FDX1低表达的上游调控机制仍未阐明。琥珀酰化修饰是线粒体中丰度极高的蛋白质翻译后修饰（PTMs），在肿瘤进展中发挥关键作用，可调控多种线粒体蛋白功能。琥珀酰化能够改变底物蛋白的空间构象与电荷属性，进而调控多条核心代谢通路。沉默信息调节因子5（SIRT5）是定位于线粒体的核心去琥珀酰化酶，与肿瘤发生发展密切相关，在不同癌种中兼具促癌或抑癌的双重作用。既往研究表明SIRT5参与调控糖酵解、谷氨酰胺代谢、脂肪酸氧化及磷酸戊糖通路，但SIRT5能否调控铜死亡相关蛋白的琥珀酰化修饰、进而影响铜死亡进程尚无报道。本研究发现LUAD组织铜含量显著升高，LUAD细胞通过降低FDX1蛋白稳定性获得更强的铜死亡抗性；高铜环境可上调SIRT5表达，整体下调细胞蛋白琥珀酰化水平。机制研究证实，SIRT5结合FDX1并对其第84位赖氨酸（Lys84）位点去琥珀酰化修饰，进而抑制铜死亡；该修饰可启动TRIM8介导的泛素化通路，促使FDX1经由蛋白酶体途径降解。治疗层面，采用SIRT5小分子抑制剂MC3482联合铜死亡诱导剂Elesclomol-Cu具有强效协同效应，可显著抑制LUAD细胞增殖，并在异种移植瘤小鼠、KrasLSL-G12D/+;Trp53fl/fl（KP）基因编辑肺癌小鼠模型中有效遏制肿瘤生长。上述结果揭示了LUAD铜死亡耐药的分子机制，为肺腺癌提供了极具前景的联合治疗新方案。10.1016/j.celrep.2026.117481
