癌症是全球健康的主要威胁，而早期检测对于提高治疗效果至关重要。然而，现有的金标准检测技术（如CT扫描和活检）因具有侵入性、成本高、操作复杂或存在放射性等问题，并不适用于大规模常规筛查。尽管近红外二区（NIR-II）荧光成像等新兴技术具有高灵敏度和高分辨率的优点，但靶向探针仍会因巨噬细胞的非特异性吞噬而在炎症等非癌组织中积累，导致背景信号干扰，限制了其诊断准确性。

南昌大学万昊与香港大学戴宏杰团队设计并合成了一种名为PR-KAd@CD-AuNC的肿瘤微环境响应型纳米探针，创新性地实现了通过NIR-II荧光成像和尿液比色分析对癌症进行交叉验证检测。该探针不仅能以超越CT的灵敏度检测到早期微小肿瘤，还能有效区分癌症与炎症，避免假阳性，并可动态监测多种癌症治疗方案的疗效，为癌症的早期筛查和精准诊疗提供了全新的解决方案。相关成果发表于国际顶级期刊《Journal of the American Chemical Society》(IF 16.6)。

研究团队开发了一种名为PR-KAd@CD-AuNC的肿瘤微环境（TME）响应型纳米探针，通过体内NIR-II荧光成像和体外尿液比色分析相结合的双重验证策略，实现了可靠的癌症检测。该探针由三个功能模块组成。可肾清除的信号输出单元（CD-AuNC）：尺寸约2 nm的金纳米簇，具有超过1100 nm的NIR-II荧光发射和类过氧化物酶活性。肿瘤靶向与尺寸控制单元（PR）：由8臂聚乙二醇（PEG）和靶向肽c(RGDfK)构成，用于延长血液循环时间并主动靶向肿瘤细胞上过表达的αvβ3整合素。TME响应型连接子（KAd）：一种可被TME中特异性高表达的基质金属蛋白酶-2（MMP2）切割的肽链，连接上述两个单元。   

静脉注射后，PR-KAd@CD-AuNC（尺寸约10 nm）凭借其长循环和主动靶向能力在肿瘤部位富集（图1）。在TME中，高浓度的MMP2会特异性切割KAd连接子，释放出尺寸小于肾小球滤过阈值（约5.5 nm）的CD-AuNC片段。这些片段随后通过肾脏快速排泄到尿液中。探针在肿瘤部位的富集和随后在膀胱中的荧光信号出现，实现了对肿瘤的实时、无创、高分辨率可视化（图3B, 3D）。排泄到尿液中的CD-AuNC因其类过氧化物酶活性，能催化无色的TMB底物在H₂O₂存在下氧化成蓝色产物，通过肉眼观察颜色变化即可进行低成本、高通量的癌症筛查（图3E）。

该策略在4T1乳腺癌、CT26结肠癌和LLC1肺癌等多种小鼠模型中均表现出优异的检测性能。其关键优势在于极高的特异性，能够有效区分肿瘤与划痕诱导的伤口炎症、糖尿病、免疫抑制等其他疾病模型，解决了传统探针易产生假阳性的难题（图4）。这是因为该探针的激活需要同时满足“在肿瘤部位大量富集”和“TME中高MMP2活性”两个条件，而炎症组织通常不具备这两个特征。此外，该探针的检测灵敏度极高，能够检测到直径约3.6 mm、常规CT无法发现的小肿瘤（图5E-G）。尿液比色信号的强度与肿瘤体积呈高度正相关（R²=0.965），可用于动态监测肿瘤进展（图5C, 5D）。 

该研究成功开发了一种基于“TME激活以实现排泄”新范式的多功能纳米探针。该探针通过整合肿瘤靶向、酶响应和双模态信号输出，实现了对多种癌症的高灵敏度、高特异性检测。其独特的双重验证策略，结合NIR-II成像的精确定位和尿液比色分析的便捷筛查，不仅显著提高了诊断的可靠性，还使其在资源有限的环境中具有巨大的应用潜力。该探针还能有效评估免疫治疗、化疗和手术切除等多种治疗方案的疗效，为癌症的筛查、早期诊断、预后监测和个性化治疗提供了强有力的工具。