Nat. Commun. | 南昌大学/赣南医科大学/中国科学院李健/张进/段晶晶/熊兵团队基于TRPC1/5 结构开发低副作用抗焦虑抑郁新药

全球精神健康危机正在加剧。根据《柳叶刀》2026年5月发布的最新流行病学数据：2023年全球逾12亿人罹患精神障碍，每6人中便有1人受焦虑、抑郁困扰，其中91%的患者未获得有效治疗。自2019年以来，焦虑症与重度抑郁症患病率已分别飙升47%和24%，现已成为全球疾病负担最重的两类疾病。现有一线药物（如SSRIs）起效缓慢、疗效有限，且常伴随体重增加、嗜睡、性功能障碍等令患者难以耐受的副作用。如何开发一款"快、准、稳"的新型抗焦虑抑郁药物，是全球神经精神药学领域最迫切的科学命题之一。

2026年5月，南昌大学联合深圳晶蛋生物科技有限公司、中国科学院上海药物研究所、赣南医科大学，在Nature Communications在线发表题为Cryo-EM Structure of the TRPC1/5 Heteromer Enables Design of Antidepressant and Anxiolytic Drug with Reduced Side Effects的研究论文。

研究团队首次解析了TRPC1/5异源四聚体离子通道的冷冻电镜结构，分辨率高达2.8 Å。团队在TRPC1亚基与其相邻的TRPC5亚基间的界面，发现一个区别于TRPC5同源四聚体的药物结合口袋，并基于此结构设计出高选择性抑制剂JD03-02。该化合物在动物模型中表现出快速、持久的抗焦虑和抗抑郁效果，且不引起体重增加和过度的自主神经活动，显著优于现有非选择性TRPC4/5抑制剂。

TRPC1和TRPC5在大脑的杏仁核、海马体和下丘脑高表达，参与情绪调控和应激反应。研究表明，TRPC5敲除小鼠表现出焦虑和抑郁样行为减少，但TRPC5在催产素神经元等特定神经元中反而具备保护作用。这提示，非选择性抑制TRPC5可能带来疗效，但也会引发体重增加、食欲亢进等副作用。TRPC1/5异聚体可能是一个更精准的干预靶点，但长期缺乏结构信息，严重限制了药物研发。

研究团队利用冷冻电镜解析了TRPC1/5高分辨率结构（2.8 Å），揭示一种显著不对称的组装模式——三个TRPC5亚基环绕着一个TRPC1亚基。TRPC1亚基贡献了独特的孔环结构以及特化的亚基间界面，塑造出不对称的离子传导通路，改变了通道的门控与离子选择性，使得异聚体与TRPC5同聚体在功能上呈现显著差异。更有趣的是，TRPC1和TRPC5亚基之间存在一个不同于TRPC5同聚体中的全新药物结合口袋。

研究团队基于TRPC1/5异聚体独特的药物结合口袋，以TRPC4/5非选择性抑制剂HC-070为母核，通过引入不同长度的胺基侧链或芳香侧链，合成了一系列小分子化合物。经过功能筛选和电生理验证，最终得到化合物JD03-02。该化合物对TRPC1/5异聚体的半数抑制浓度（IC50）仅为0.2纳摩尔，相比TRPC5同聚体（IC50 = 8504 nM），其选择性高达10000倍以上，同时也能选择性抑制TRPC1/4异聚体通道，对TRPC3/6/7等其他TRP通道无明显抑制作用。分子对接显示，JD03-02的侧链与TRPC1的F595和TRPC5的F599形成阳离子-Π及Π-Π堆积作用，关键突变F595A使活性下降约100倍，验证了其结合模式。