南昌大学边学利Cell Death & Differentiation !肝癌化疗耐药难题迎来突破口!发现全新代谢靶向增敏通路

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活性氧是人体细胞正常代谢产生的副产物，低浓度下可参与细胞信号传导，一旦大量堆积便会损伤 DNA、脂质与各类蛋白，破坏细胞稳态并诱导细胞凋亡。肝细胞癌肿瘤内部线粒体氧化磷酸化通路紊乱，会持续产生过量活性氧，肿瘤发生转移脱离原有基质后，细胞氧化还原失衡问题会进一步加剧。肿瘤细胞为抵御氧化损伤会主动重构代谢模式，大幅提升葡萄糖摄取量，分流更多代谢底物进入糖酵解、三羧酸循环与氧化磷酸化过程。现有研究发现活性氧对肿瘤存在双向调控作用，抗氧化物质虽能清除活性氧、挽救营养匮乏状态下的肿瘤细胞，但过量使用反而会削弱活性氧对肿瘤迁移的抑制效果，加速肿瘤扩散。磷酸戊糖途径限速酶 G6PD 可生成抗氧化物质 NADPH 与合成核酸所需核糖 - 5 - 磷酸，在肝癌、肺癌等多种肿瘤中异常高表达，是公认的抗肿瘤潜在靶点。SUMO 化修饰能够可逆调控蛋白稳定性、细胞周期与基因转录，该修饰通路异常会直接诱发肿瘤凋亡，相关抑制剂也已被证实可提升机体抗肿瘤免疫。但目前学界尚未明确，氧化应激环境下肝癌细胞如何通过 SUMO 化修饰调控 G6PD 活性，以此适应氧化损伤、产生化疗耐药，相关分子级联调控机制仍存在明显研究空白。

在这项研究中，研究人员依托肝细胞癌临床样本、细胞模型与临床前动物模型，完整解析氧化还原信号介导的磷酸化与 SUMO 化串联修饰调控 G6PD 的完整分子通路。团队证实氧化应激刺激可激活 PKCδ 激酶，该激酶特异性对 G6PD 蛋白 236 位苏氨酸位点实施磷酸化修饰，该修饰会在蛋白表面形成空间阻碍，迫使去 SUMO 化酶 SENP1 脱离 G6PD，解除对 238 位赖氨酸位点 SUMO 化修饰的抑制作用。G6PD 同时发生两处修饰后，既能阻断 TRIM21 泛素连接酶介导的蛋白降解过程，又能重构蛋白二聚体结构提升自身催化活性，双重作用共同稳定 G6PD 蛋白表达水平。功能层面，高活性 G6PD 能够推动磷酸戊糖途径代谢通量持续升高，持续供给 NADPH 维持细胞氧化还原平衡，同时产出核糖 - 5 - 磷酸满足肿瘤细胞增殖所需核酸合成，让肝癌细胞在高氧化应激环境下持续存活。研究同步开展药效验证，人为破坏 G6PD 238 位 SUMO 修饰位点，或是使用特异性药物抑制 PKCδ 活性，均可显著削弱肝癌细胞抗氧化能力，与顺铂化疗药物联用能够大幅提升化疗杀伤效果，有效克服肿瘤耐药。临床样本检测结果显示，G6PD 蛋白与 236 位磷酸化修饰同步高表达的肝癌患者，肿瘤侵袭特征更显著，远期生存预后更差。

该系列研究完整阐明肝癌细胞适应氧化应激、产生化疗耐药的核心代谢调控机制，明确 G6PD 双重翻译后修饰是肝细胞癌关键代谢脆弱靶点，为肝癌化疗增敏提供全新可行研发方向。从分子机制层面，研究首次建立 PKCδ 磷酸化、G6PD SUMO 化、泛素降解通路三者之间的调控关联，厘清氧化应激信号向肿瘤代谢通路传导的完整链条，填补了 SUMO 修饰参与肝癌氧化还原稳态调控的研究空白。临床转化价值方面，研究证实 PKCδ-G6PD SUMO 修饰信号轴是逆转顺铂耐药的关键靶点，两种干预手段均可实现化疗增效，为肝癌联合用药方案开发提供理论支撑；G6PD 与 T236 磷酸化联合检测模式，可作为肝癌侵袭风险、患者预后分层的新型分子标志物，辅助临床完成病情评估与治疗方案筛选。从肿瘤代谢研究角度，本成果完善磷酸戊糖途径在肿瘤氧化应激适应中的调控体系，证明翻译后修饰可多层次调控限速酶功能，为肺癌、宫颈癌等其他高表达 G6PD 肿瘤的耐药机制研究提供参考思路。整体而言，靶向阻断 PKCδ 介导的 G6PD 修饰通路，能够打破肝癌细胞抗氧化代谢保护机制，具备开发新型肝癌增敏药物的良好前景，为晚期肝细胞癌克服化疗抵抗、改善患者生存开辟全新研究路径。