突破幽门螺杆菌疫苗瓶颈:南昌大学团队研发新型纳米囊泡佐剂平台,重塑黏膜免疫防线
导读：幽门螺杆菌作为一类定植于胃黏膜的致病菌，其持续感染会逐步引发慢性萎缩性胃炎、肠上皮化生，最终可能进展为胃癌，这一病变过程被称为 Correa 级联反应。在抗生素耐药性持续攀升的背景下，疫苗被公认为防控幽门螺杆菌感染最具前景的手段，但临床转化长期受限于黏膜免疫诱导不足、Th1/Th17 极化效果不佳等核心难题。近期，南昌大学研究团队在《Journal of Extracellular Vesicles》发表重磅成果，成功构建工程化纳米囊泡佐剂平台（ENAP），为幽门螺杆菌疫苗研发开辟全新路径。
一、传统佐剂困境：幽门螺杆菌疫苗研发的核心壁垒
幽门螺杆菌疫苗研发面临多重技术瓶颈，传统佐剂的局限性尤为突出。铝盐类佐剂偏向诱导 Th2 型免疫应答，无法有效清除胃黏膜内的胞内致病菌；霍乱毒素、热敏肠毒素虽能激发强免疫反应，却存在严重毒性风险；先进的 Toll 样受体激动剂虽可激活全身免疫，但难以在胃部实现局部细胞免疫与体液免疫的平衡，易出现免疫极化问题，要么因 Th2 反应过度导致组织纤维化，要么因 Th1/Th17 活性不足让细菌持续定植。细菌外膜囊泡（OMVs）凭借纳米级粒径、天然抗原呈递能力和黏膜靶向性，成为疫苗递送载体的理想选择。幽门螺杆菌外膜囊泡可被抗原呈递细胞高效摄取，通过激活模式识别受体诱导 T 细胞应答，还能借助黏附素精准锚定胃黏膜定植位点，自身携带的脲酶可缓冲胃酸、助力囊泡穿透黏膜层。但天然外膜囊泡存在脂多糖介导的炎症风险、功能可调性差等缺陷，严重制约临床转化。如何在保留其优势的同时降低毒性、实现精准免疫调控，成为研究团队的核心攻关方向。
二、ENAP 平台构建：基因工程改造 + AI 筛选，打造可编程细胞因子递送系统
研究团队以幽门螺杆菌外膜囊泡为基础，通过基因编辑技术敲除 lpxE、lpxF、futB 基因，改造脂多糖结构，构建低毒重组外膜囊泡（rOMVs），既消除免疫逃逸机制，又降低内毒素毒性，为佐剂平台筑牢安全基础。在此基础上，团队创新性搭建工程化纳米囊泡佐剂平台（ENAP），将重组外膜囊泡打造为可编程细胞因子呈递载体。为精准筛选适配的细胞因子，研究团队引入 AI 辅助筛选体系，整合免疫数据库与文献数据，以免疫效果、黏膜安全性、协同作用为核心指标，通过极端梯度提升、支持向量机等机器学习模型完成多维度评估，最终选定IL-17A 与 IFN-γ 作为核心递送细胞因子，二者可协同驱动 Th1/Th17 型免疫应答，精准匹配幽门螺杆菌防控需求。团队通过电穿孔技术，将 IL-17A、IFN-γ 真核表达质粒载入重组外膜囊泡内部，形成细胞因子 “指令库”。透射电镜检测显示，脂多糖改造与质粒载入未改变囊泡球形结构，粒径保持均一；定量 PCR 证实，大部分质粒被有效包裹于囊泡内部，避免被核酸酶降解；细胞实验表明，ENAP 可高效将质粒递送至真核细胞，实现 IL-17A 与 IFN-γ 的稳定表达，为后续免疫激活奠定基础。
三、免疫效果验证：强效激活全身与黏膜免疫，实现持久保护
研究团队以 C57BL/6 小鼠为模型，采用 UreB 亚单位抗原与灭活全菌抗原（WCV）两种形式，联合 ENAP 平台进行口服免疫，系统评估其免疫效果。结果显示，搭载 IL-17A 与 IFN-γ 质粒的 ENAP 佐剂，展现出远超传统佐剂的免疫激活能力。在体液免疫层面，免疫后小鼠血清中抗原特异性 IgG 抗体滴度持续升高，免疫 12 周后仍维持高水平，显著高于霍乱毒素佐剂组与野生型外膜囊泡组；胃黏膜局部 IgA、阴道分泌型 IgA、粪便 IgA 水平均大幅提升，其中胃黏膜 IgA 在免疫 8 周时达到峰值，形成坚固的黏膜免疫屏障，有效阻止幽门螺杆菌黏附定植。细胞免疫方面，ENAP 平台显著诱导肠系膜淋巴结与脾脏细胞分泌 IL-17A、IFN-γ，同时上调 IL-12p40 水平，实现强烈的 Th1/Th17 极化；血清 IgG2c/IgG1 比值分析证实，平台可平衡 Th1/Th2 免疫应答，避免单一免疫通路过度激活引发的病理损伤。流式细胞术检测显示，抗原特异性 CD4+T 细胞活化比例显著提升，胃黏膜局部 IL-17A 与 IFN-γ 持续高表达，形成局部免疫微环境优势。攻毒保护实验进一步验证了 ENAP 平台的实战价值。免疫小鼠经幽门螺杆菌 SS1 株攻毒后，胃内细菌载量显著降低，脲酶活性明显下降，其中 IL-17A 与 IFN-γ 联合递送组效果最优，优于单一细胞因子递送组；胃组织病理切片显示，小鼠胃黏膜炎症浸润轻微，腺体结构完整，无明显黏膜损伤，而对照组出现严重炎症与组织破坏。为明确作用机制，团队在 IL-17A 与 IFN-γ 基因敲除小鼠中开展验证实验。结果显示，缺失对应细胞因子后，ENAP 平台的免疫激活与保护效果显著下降，证实其保护作用依赖于递送的细胞因子功能，而非单纯依靠外膜囊泡的固有佐剂活性，从机制上验证了平台设计的科学性。
四、技术创新与转化前景：模块化平台，赋能黏膜疫苗研发
此次研发的 ENAP 平台，实现了三大核心技术突破。- 一是安全减毒，通过脂多糖基因改造，在保留外膜囊泡免疫原性的同时，消除炎症风险，解决天然载体的毒性难题；
- 二是精准递送，利用外膜囊泡的黏膜靶向性，实现细胞因子在胃黏膜局部的时空可控释放，避免全身细胞因子风暴风险；
- 三是模块化设计，可根据不同病原体的免疫需求，更换装载的细胞因子质粒，快速适配多种黏膜疫苗研发。
与传统佐剂相比，ENAP 平台兼具天然载体的生物相容性、纳米颗粒的递送效率与细胞因子的精准调控能力，既克服了铝盐佐剂的免疫偏向性，又规避了细菌毒素佐剂的毒性问题，在安全性与有效性上实现双重突破。该平台不仅为幽门螺杆菌疫苗提供了全新解决方案，更可拓展至其他黏膜病原体疫苗研发，具有广泛的转化应用价值。
五、结语
从天然外膜囊泡到工程化纳米佐剂平台，南昌大学团队以基因工程与 AI 技术为支撑，破解了幽门螺杆菌疫苗黏膜免疫不足的行业痛点。ENAP 平台通过精准递送细胞因子、重塑局部免疫微环境，成功诱导平衡且持久的全身与黏膜免疫应答，为下一代黏膜疫苗佐剂研发提供了范式参考。随着技术的持续优化，这款新型纳米佐剂平台有望推动幽门螺杆菌疫苗早日实现临床转化，为全球亿万感染者带来防控新希望，也为黏膜感染性疾病的免疫防治开启新篇章。参考文献：Shang Y, Zhang X, Li L, Yu X, Zeng L, Cao Y, Tao Z, Shen L, Zhang S, Yang C, Tian H, Liang Y, Liao H, Huang X, Liu Q. An Engineered Nano-Vesicle Adjuvant Platform (ENAP) for Cytokine Delivery Enables a Novel Antigen-Coordinated Vaccine Against Helicobacter pylori. J Extracell Vesicles. 2026 Apr;15(4):e70274. doi: 10.1002/jev2.70274. PMID: 41926342; PMCID: PMC13045921.
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